Разработка, испытания и регистрация новых лекарственных средств

• Glp, gmp, gcp-кодексы
• Доклинические исследования
• Клинические испытания
• Плацебо в клинической практике и при испытаниях новых лекарств

Glp, gmp, gcp-кодексы

Количество лекарственных средств, имеющихся сейчас в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрировано и внесено в Государственный реестр около 3000, в ФРГ и Великобритании — более 50 000 лекарственных средств, а общее количество имеющихся в разных странах препаратов и различных их комбинаций превышает 200 000. Число лекарственных средств особенно быстро возросло за последние годы. Еще 20-30 лет тому назад 60-80% применяющихся в настоящее время препаратов не были известны или не использовались.

В связи со столь значительным расширением и динамизмом медикаментозной терапии эта проблема за последние годы привлекает все большее внимание мирового сообщества с целью сделать лечение возможно более оптимальным и безопасным. При этом следует отдавать себе отчет в том, что процессы создания, изучения, производства, широкого применения лекарств должны быть достаточно связаны, а специалисты в каждой из этих областей в достаточной степени понимать друг друга. Это привело уже в наши дни к формированию интегрирующей дисциплины – фармацевтической медицины, которая успешно развивается. Но наиболее полное выражение высокая оценка важности всех процессов, касающихся лекарств, нашла в формировании трех известных кодексов правил:

GLP - good laboratory practice - качественные лабораторные исследования (или практика) - предполагает тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным качественным обследованием для исключения неожиданных неблагоприятных последствий при применении препарата у людей.

GCP - good clinical practice - качественные клинические исследования (или практика) - включает основные принципы и требования к организации этих исследований, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав человека.

GMP - good manufacturing practice - качественное производство, обеспечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государственным органом стандартам.

Требования, включающиеся в представленные кодексы GLP, GCP, GMP, фактически одобрены мировым сообществом, хотя они незначительно отличаются в разных регионах и странах и продолжают постоянно совершенствоваться (что объясняется развитием науки и возможностей технологии).

Очень важным обстоятельством и юридическим аспектом этой деятельности является включение основных требований GLP, GCP, GMP в законодательство большинства стран в виде “Закона о лекарствах” (этот закон готовится и в нашей стране). Следует учесть также, что реализация этих требований должна быть экономически обоснованной, т.к. фактически требует больших затрат, что делает весьма ответственной роль производителей лекарств – фармацевтических фирм.

Для рационального применения новых лекарственных средств, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных реакций необходимо уже на стадии испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех его лечебных и возможных отрицательных свойствах.

Доклинические исследования

Одним из основных путей получения новых лекарственных средств является скрининг биологически активных веществ. Следует отметить, что такой путь поиска и создания новых препаратов очень трудоемок — в среднем 1 заслуживающий внимания препарат приходится на 5-10 000 исследованных соединений. Путем скрининга и случайных наблюдений в свое время были найдены ценные препараты, вошедшие в медицинскую практику.

Однако случайность не может быть основным принципом отбора новых лекарственных средств. По мере развития науки стало совершенно очевидным, что создание лекарственных препаратов должно базироваться на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, изучении патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе развития различных заболеваний, а также углубленном исследовании механизмов фармакологического действия. Достижения медико-биологических наук позволяют все шире проводить направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и определенной фармакологической активностью.

Доклиническое изучение биологической активности веществ принято разделять на фармакологическое и токсикологическое. Такое разделение условно, поскольку указанные исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех ее принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

Цель фармакологических исследований — определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:

1) изучение острой токсичности вещества при однократном введении;

2) определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более;

3) установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

Изучение повреждающего действия исследуемого препарата на организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при клинических испытаниях. Однако нельзя забывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют полностью безопасность препарата для человека. Между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментных систем, чувствительности рецепторов и т.д. Для установления общебиологических закономерностей действия исследуемого препарата на живой организм и исключения влияния видовых особенностей на чувствительность к изучаемому средству исследование фармакологической активности и токсичности проводят на нескольких видах животных (кошки, собаки, обезьяны), которые филогенетически стоят ближе к человеку.

Клинические испытания

Цель клинических испытаний — оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных доз и схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже существующими лекарственными средствами.

Программы клинических испытаний для разных групп препаратов могут значительно различаться. Однако некоторые основные положения должны быть всегда отражены. Четко следует сформулировать цели и задачи испытания; определить критерии выбора больных для испытания; указать метод распределения больных в основную и контрольную группы, число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз препарата; длительность испытания; метод контролируемого испытания (открытый, “слепой”, “двойной” и т.д.); препарат сравнения и плацебо; методы количественной оценки действия исследуемых препаратов (подлежащие регистрации показатели); методы статистической обработки полученных результатов.

Выбор пациентов для исследования в основном определяется его задачами и характером препарата. Обычно это больные, страдающие заболеваниями, для лечения которых предназначен новый препарат. С этической точки зрения, правильнее говорить не о выборе больного для испытания препарата, а о подборе исследуемого препарата для конкретного больного. На начальной стадии клинических испытаний новый препарат нельзя назначать больным, находящимся в тяжелом состоянии. На более поздних стадиях действие исследуемого средства должно быть изучено на больных различных возрастных групп, особенно в тех случаях, когда препарат предназначен для лечения заболеваний, часто встречающихся у пожилых людей.

Число больных для испытания различных препаратов определить довольно трудно. Оно во многом зависит от выраженности различий в действии исследуемого средства и препарата сравнения. Чем меньше это различие, тем большее число больных необходимо для получения достоверного результата.

Весьма важным и сложным является вопрос об установлении оптимальной дозы и режима применения исследуемого препарата. Существуют только самые общие рекомендации, в основном сводящиеся к тому, что следует начинать с очень малой дозы, а затем постепенно переходить на более высокие до получения желаемого или побочного эффекта. Обычно рекомендуют начинать с малой части предполагаемой эффективной дозы, определенной на наиболее чувствительном виде животных.

При разработке рациональных доз и схем применения исследуемого препарата желательно установить широту его терапевтического действия, диапазон между минимальной и максимальной безопасной терапевтическими дозами.

Длительность применения исследуемого средства на людях не должна превышать периода, определенного на основании результатов токсикологических испытаний на животных

Участвующие в испытании нового препарата больные должны находиться под постоянным наблюдением опытного персонала. Для уменьшения риска необходимо располагать высокочувствительными методами обнаружения фармакодинамических эффектов (ожидаемых и неожиданных).

В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы (этапы).

Фазу I клинических испытаний называют “пристрелочной”, или “клинико-фармакологической” (англ. pilot). Цель ее — установить переносимость исследуемого препарата и наличие у него терапевтического действия. Исследования проводят на ограниченном числе больных (5-10 человек). Во многих странах фаза клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.

В фазе II клинические испытания проводят на 100-200 больных. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Больные опытной (основной) и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (его желательно прекратить за 2-4 нед до начала испытания). Группы формируются случайным образом путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора. Рандомизация, или случайное распределение, — основной способ обеспечения сравнимости основной и контрольной групп.

Наиболее часто на практике проводят открытое испытание, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения). При испытании “слепым” методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании “двойного слепого” метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания. Применение “слепых” методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов.

Эффективность и переносимость нового фармакологического средства сравнивают с таковыми плацебо или препарата аналогичного действия, являющегося одним из наиболее эффективных в данной группе. В зависимости от целей исследования, типа исследуемого препарата, характера заболевания применяют плацебо, стандартный препарат или и то и другое. Плацебоконтролируемые испытания особенно важно проводить при заболеваниях, течение которых во многом зависит от психологических факторов (вера в новый препарат и т.п.), например при артериальной гипертонии.

Методы, критерии оценки эффективности препарата, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности исследуемого средства судят по уменьшению дозы других лекарственных препаратов, например, числа таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.

Целью фазы III клинических испытаний является получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Во время этой фазы контролируемые и неконтролируемые испытания проводятся на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое фармакологическое средство назначают больным, страдающим сопутствующими заболеваниями, получающим одновременно другие лекарственные средства. Изучаются особенности действия препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими средствами.

Результаты клинического испытания заносятся в индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели, полученные за один и тот же период времени в основной и контрольной группах, сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения) и оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольных группах для оценки различия в действии исследуемого средства и плацебо или препарата сравнения.

Отчет о результатах клинических испытаний нового фармакологического средства оформляется в соответствии с требованиями Фармакологического комитета и представляется в комитет с конкретными рекомендациями.

Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат

• более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия;
• обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности)
• эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно;
• более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;
• при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

После разрешения применения нового препарата в медицинской практике и его внедрения проводится фаза IV исследований — действие лекарственного средства изучается в разнообразных ситуациях на практике. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочном действии изучаемых лекарственных средств.

Еще более важным представляется изучение отдаленного эффекта препаратов на выживаемость, которое проводится у многих сотен или даже тысяч больных. Примером могут служить многоцентровые международные исследования, которые продемонстрировали при сердечной недостаточности преимущества эналаприла перед плацебо (SOLVD) и изосорбида динитратом с гидралазином. В частности, в исследование SOLVD было включено более 6000 пациентов, которых наблюдали более 3 лет. Иногда результаты подобных исследований заставляют изменить отношение к препаратам, эффект которых считается уже достаточно хорошо изученным, как это было в случае с флозеквиналом. Последний является мощным вазодилататором, оказывающим прямое действие на артериолы и венулы. В литературе последних лет можно найти много сообщений о положительном эффекте флозеквинала при сердечной недостаточности, однако в долгосрочном многоцентровом двойном слепом исследовании было отмечено повышение смертности больных, получавших этот препарат. Сходные данные были получены при испытании ксамотерола и милринона, повышающих инотропную функцию сердца. Полученные результаты не являются основанием для отказа от применения упомянутых препаратов в клинической практике, однако их место в лечении сердечной недостаточности требует уточнения.

В странах с высокоразвитой фармацевтической промышленностью в соответствии с требованиями GCP условием проведения клинического исследования является гарантия защиты прав и здоровья больных и добровольцев. Этической основой этих исследований является Хельсинкская декларация. Права субъектов исследования защищаются этическими комитетами, которые являются независимыми органами и создаются в лечебных учреждениях. Без разрешения этического комитета исследование не может быть начато. Комитет должен состоять не менее чем из 5 членов разного пола и включать в себя квалифицированного специалиста, медсестру, фармацевта, юриста или духовное лицо. Организатор исследования представляет в этический комитет следующие документы:

• протокол исследования;
• информационный лист для исследуемого;
• образец информированного согласия больного и разрешения государственного органа.

Этический комитет рассматривает следующие аспекты исследования:

• квалификация ответственного исследователя и пригодность учреждения для проведения испытания;
• протокол исследования с обоснованием соотношения возможного риска и пользы;
• принцип и критерии включения больных в исследование, способ получения информированного согласия;
• наличие свидетельства о страховании всех субъектов исследования на случай нанесения ущерба.

Решение этического комитета оформляется письменно должным образом и своевременно. О существенных поправках к протоколу этический комитет должен быть своевременно информирован для принятия по ним решения. Этический комитет письменно информируется о каждом серьезном побочном явлении.

Больных включают в исследование только после их письменного информированного согласия. Исследователь обязан информировать больного о целях и характере исследования, процедурах, с ним связанных, возможном риске, ожидаемом положительном эффекте, альтернативных способах лечения, а также о компенсации возможного ущерба. Исследуемого информируют о добровольности его участия и возможности прекращения исследования в любое время без объяснения причин и последствий для качества его медицинского обслуживания. Гарантируется также конфиденциальность всех данных, связанных с конкретным участником исследования. У психически тяжелых больных, у больных, находящихся в бессознательном состоянии, несовершеннолетних согласие необходимо получать у законного представителя больного после согласования с этическим комитетом. Исследования у беременных проводят только с теми средствами, которые предназначены для лечения болезней у беременных и плода и если отсутствует угроза для плода. Женщин с сохранной детородной функцией и детей не следует включать в клинические исследования за исключением ситуаций, когда необходимая информация может быть получена только у них.

Организатор клинического исследования (“спонсор” в нормативных актах ЕЭС) - это разработчик, производитель или официальное уполномоченное лицо, несущее ответственность за разработку детального плана, организацию, проведение, финансирование клинического исследования, но непосредственно в нем не участвующие. Организатор исследования обязан:

• представить план исследования в форме протокола;
• получить разрешение государственного органа на проведение исследования;
• выбрать компетентных специалистов;
• назначить и обеспечить работу наблюдателя для регулярного контроля за выполнением стандартных процедур, сбором первичных материалов, консультирования исследователя;
• информировать официальные органы о тяжелых нежелательных явлениях, возникших у исследуемых;
• обеспечить страхование всех участников исследования;
• финансировать затраты на выполнение требований протокола;
• обеспечить исследователя всей необходимой ему информацией о препарате;
• предоставить для исследования препарат и извещать исследователя о новой информации.

В обязанности исследователя входит:

• получить письменное разрешение этического комитета;
• получить письменное информированное согласие больных на участие в исследовании;
• точно выполнять предусмотренные протоколом рабочие процедуры, осуществлять сбор и хранение необходимых данных;
• информировать медицинский персонал о требованиях протокола, контролировать выполнение рабочих процедур;
• извещать государственные органы о возникших у исследуемых тяжелых неблагоприятных явлениях;
• представлять наблюдателю организатора исследования и государственным органам документацию, отражающую исполнение требований протокола;
• обеспечить архивирование документации.

Протокол клинического исследования содержит научное обоснование его цели, описание всех процедур, последовательности действий и является руководством, все положения которого обязательны для исполнения всеми участниками исследования. Точное следование всем предписаниям протокола гарантирует: воспроизводимость результатов, возможность биометрического контроля, обоснование критериев включения и исключения субъектов исследования, соблюдение этических норм, своевременное выявление нежелательных явлений и соблюдение мер предосторожности, возможности корректной статистической обработки данных и объективной оценки полученных результатов (GCP).

Протокол, карты индивидуального наблюдения больных, договор между исследователем и организатором (спонсором) клинического исследования должны храниться спонсором не менее 15 лет. Первичные клинические материалы должны храниться исследователем не менее 15 лет. Заключительный отчет исследователя хранится государственным органом не менее 5 лет после прекращения продажи лекарственного средства на рынке страны. Все материалы исследования должны предоставляться по требованию государственных органов. Организация исследования предусматривает регулярный контроль за сбором данных, выполнением всех процедур, предусмотренных протоколом, корректность статистической обработки данных, достоверность выводов исследователя. С этой целью организатор испытания назначает наблюдателя для регулярных посещений с целью консультаций, контроля за соблюдением этических норм. Исследователь обязан обеспечить доступность для инспекции со стороны организатора испытания и государственных органов всей документации, мест исследования, оборудования и лабораторных служб.

Практическое значение внедрения GCP в практику исследования новых фармакологических средств состоит в том, что определяется их терапевтическая ценность, и таким образом фармацевтические фирмы добиваются объективности, гарантирующей конкурентоспособность их продукции. Совершенствование качества фармацевтической продукции обеспечивается совместными усилиями разработчиков, производителей, клиницистов. Внедрение лекарственных средств, клиническая ценность которых не документирована, а преимущества недостаточно подтверждены, несет в себе большой финансовый риск и может быть опасным для здоровья человека.

Плацебо в клинической практике и при испытаниях новых лекарств

Латинский термин “placebo” означает “нравиться”, “доставлять удовольствие”. В медицине плацебо представляет собой индифферентное вещество, используемое при научной оценке действия лекарств (под видом нового препарата). Благоприятный эффект плацебо связан с психологическим действием на больного. В клинической практике плацебо иногда назначают больным с неглубокими нарушениями психики, ошибочно считающим, что симптомы их болезни имеют органическую основу. Плацебо можно назначать и неизлечимым больным для повышения их настроения. Врач должен понимать, что его отношение к лечению влияет на результат: энтузиазм и вера в успех могут усилить терапевтический эффект, скептицизм, наоборот, ослабить. Больного, реагирующего на введение плацебо, называют плацебореактором. Лица, реагирующие на плацебо, склонны верить в чудеса, социально активны, менее честолюбивы и самоуверенны, остро ощущают свою индивидуальность и более невротичны, чем не реагирующие на плацебо. К плацебо чувствительны около 35% больных с органическими заболеваниями и 40% больных с функциональными расстройствами.

Значение впечатления, которое производит на больного врач, хорошо известно из истории, по опыту Г.А. Захарьина (1829-1897). Этот выдающийся врач использовал следующую обстановку во время консультаций состоятельных пациентов. После осмотра профессор в одиночестве в специальной затемненной комнате обдумывал диагноз и лечение. В это время в доме должна была сохраняться полная тишина. Впечатление от такой консультации на больного и его близких благоприятно отражалось на результатах лечения и позволяло Григорию Антоновичу добиваться поразительных успехов.

Эффективность новых лекарств обычно сравнивают с плацебо в сопоставимых группах больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. Лечение в обеих группах проводят одновременно двойным слепым методом. При этом не только больной, но и лечащий врач не знают, получает ли пациент испытуемый препарат или плацебо (полную информацию имеет лишь третье лицо). Двойной слепой метод позволяет исключить влияние предвзятости на результаты лечения, так как врач не только не может оказывать психологическое воздействие на больного, но и недостаточно объективно оценивать эффект терапии. Применение плацебо не всегда необходимо, а иногда и неэтично, например, когда больных недопустимо лишать эффективного лечения. При туберкулезе больные группы сравнения получают наиболее эффективные из уже применяемых препаратов. Использование плацебо в контролируемых клинических испытаниях всегда ставит перед врачом этические проблемы. Современные требования к проведению клинических испытаний - Good Clinical Practice (GCP) - включают в себя обязательное соблюдение этических норм, к которым помимо решения этического комитета о проведении испытания относится и информированное согласие больного. Однако последнее, как показывают некоторые исследования, может повлиять на результат испытания. Если при применении плацебо отмечается ухудшение состояния, больного следует вывести из исследования или перевести на активное лечение в рамках того же испытания.

Плацебо-реакции давно используются в медицине. Когда врач или кто-либо из близких проявляет внимание и заботу о больном, тому нередко становится лучше. Это влияние, несомненно, сохраняет свое значение и сейчас, несмотря на большие достижения медицины, хотя нередко создает обманчивые впечатления и иллюзии об эффективности некоторых новых методов лечения. Примером таких иллюзий может быть быстрое улучшение, наступающее у больного вирусной инфекцией под влиянием антибиотика. Вероятность эффекта плацебо всегда следует учитывать, когда нет полной уверенности в точности диагноза. Такая ситуация встречается почти у половины больных в общей практике. Так, в группе больных, у которых убедительных данных за определенное заболевание в момент обращения не выявлено, применение плацебо в 80% случаев привело к улучшению.

В большинстве развитых стран после второй мировой войны отмечено увеличение числа лиц с различными психическими нарушениями и связанными с ними болезненными проявлениями. У них же довольно часто наблюдается эффект плацебо любого лечения. Появился даже термин “временно зависимые больные – больные, для которых важен сам факт встречи с врачом и его осмотра, а также предписание какой-либо терапии. Когда части таких больных было объявлено, что они не требуют лечения, эффект в целом не отличался от такового у пациентов, которым проводилась симптоматическая терапия. По-видимому, у многих таких больных применение плацебо может быть более безопасным и даже эффективным, чем назначение активных средств. Однако чаще всего врачи не склонны использовать плацебо, расценивая такое лечение как шарлатанство.

Плацебо-эффект может быть вызван любым контактом врача с больным. Доверие больного к врачу зависит не только от его слов, но и от внешнего вида, манеры общения, а также других в сущности мало изученных факторов. Разные люди обладают различной способностью к общению. Некоторые считают, что более мягкие по характеру и доверчивые врачи исцеляют лучше, чем категоричные и резкие. Эффект плацебо обычно отсутствует у консервативных людей, подозрительных и недоверчивых. Наиболее выраженный эффект плацебо наблюдают при инъекционном пути введения. Он зависит от внешнего вида и цвета таблеток. При исследовании анальгетического эффекта таблеток плацебо в зависимости от их цвета он уменьшался в следующей последовательности: красные, голубые, зеленые, желтые. Как и активные лекарства, плацебо может вызывать субъективные побочные реакции – слабость, головную боль, сухость во рту, запоры, импотенцию.

Проведено исследование значимости так называемых “положительных” и “отрицательных” консультаций у больных с функциональной патологией. В первом случае больному говорили, что у него нет серьезного заболевания и в ближайшее время ему станет лучше; во втором сообщали, что характер болезни не совсем ясен. В обеих группах одним больным назначали плацебо, другим прием лекарств не рекомендовали. Выздоровление наступало значительно чаще и быстрее в первой группе больных; в обеих группах не было различий в эффекте лечения между больными, получавшими плацебо и не получавшими никакого препарата. Сделан вывод, что в повседневной практике плацебо-эффект встречается довольно часто и во многом зависит от личности врача.

В излечении болезни играют роль три фактора: свойства организма, нацеленные на выздоровление, специфические эффекты фармакологического и физического вмешательства, неспецифическое воздействие врачевания. При клинических испытаниях новых препаратов обычно сравнивают две группы больных, у которых естественное течение болезни и неспецифические эффекты терапии были бы приблизительно равноценны. При назначении активного лечения одной группе и плацебо другой различия приписывают специфическому эффекту терапии. Важные достижения в оценке эффективности многих лекарств за последние 40 лет получены этим методом.

Однако разделение процесса излечения на 3 компонента в значительной степени условно; специфический и неспецифический эффекты активно взаимодействуют. Чтобы точнее оценить специфический эффект, важен дизайн исследования, который должен максимально учитывать характер патологии.

При оценке адекватности дизайна плацебоконтролируемых исследований обращают внимание на следующие моменты:

• четкость критериев включения больных в исследование (диагностические критерии, продолжительность и тяжесть заболевания, предшествующее лечение);
• количество больных;
• процедура рандомизации;
• критерии оценки эффективности;
• другие лечебные мероприятия;
• двойной слепой метод;
• возможность проверки и воспроизведения результатов на основании представленных данных.

Различия в анальгетическом эффекте напроксена и плацебо были выше у больных, не дававших информированного согласия, которое снижало терапевтический эффект напроксена. При различных схемах применения налоксона для обезболивания стоматологической операции констатировали, что неспецифический эффект мог перевести специфический эффект из позитивного в отрицательный. Взаимодействие между специфическими и неспецифическими факторами в патологии может быть достаточно сложным.

Терапевтический эффект может быть связан и с воздействием на индивидуальные механизмы саногенеза. Учет при разработке дизайна исследования, влияния препарата на возможные неспецифические механизмы выздоровления входит в задачу исследователя. Поэтому важно, чтобы исследователь обладал большими представлениями в области той патологии, лечение которой он изучает, т.е. был квалифицированным специалистом соответствующего профиля.

При двойных слепых испытаниях психотропных средств величина плацебо-эффекта в большей степени зависит от личности и особенно энтузиазма врача, проводящего испытание. Полагают, что часто имеют место недостаточная диагностика и лечение депрессивных состояний. Это связано с тем, что больные неполно информируют врача о своих страхах и состоянии дистресса, а врачи мало интересуются этими обстоятельствами. Все это способствует использованию “нечистого” плацебо в виде субтерапевтических доз антидепрессивных средств.

Хирургическое вмешательство также обладает плацебо-эффектом, который может быть связан с ожиданием результата операции, окружающей обстановкой, личностью хирурга или анестезиолога, их уверенностью в исходе операций.

В некоторых случаях применение плацебо практически исключено. Это касается, например, исследования эффекта иммуноглобулинов у больных тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Таким образом, оценка эффективности лекарств остается проблемой, творческое решение которой требует новых усилий клинических фармакологов, которые должны быть специалистами в различных областях клинической медицины. Имеются некоторые противоречия между решением этой проблемы с точки зрения клинической фармакологии и фармакотерапии конкретных больных, в лечении которых врач нередко проявляет искусство терапии, применяя другие препараты или модифицируя ведение больных различным путем.