Новости
 О сервере
 Структура
 Адреса и ссылки
 Книга посетителей
 Форум
 Чат

Поиск по сайту
На главную Карта сайта Написать письмо
 

 Кабинет нарколога _
 Химия и жизнь _
 Родительский уголок _
 Закон сур-р-ов! _
 Сверхценные идеи _
 Самопомощь _


Лечение и реабилитация наркозависимых - Нарком рекомендует Клинику

Лечение и реабилитация больных алкоголизмом - Нарком рекомендует Клинику
Решись стать разумным, начни!



Профилактика, социальная сеть нарком.ру





Применение различных лекарственных форм налтрексона для лечения зависимости от опиоидов

 


> Кабинет нарколога > Наркология on-line > Применение различных лекарственных форм налтрексона для лечения зависимости от опиоидов

Представлен обзор результатов исследований авторов, касающихся применения различных лекарственных форм налтрексона (пероральной, имплантируемой, инъекционной) для стабилизации ремиссии и предотвращения рецидива у больных опиоидной наркоманией в сопоставлении с некоторыми работами зарубежных специалистов. Опиоидные антагонисты и, в частности, налтрексон являются единственными средствами специфической фармакотерапии зависимости от опиоидов, одобренными на сегодняшний день в Российской Федерации. Основной проблемой, существенно снижающей эффективность и ограничивающей использование перорального налтрексона в лечении опиоидной наркомании, является проблема комплаенса. Несмотря на это, в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях была продемонстрирована более высокая, чем в аналогичных зарубежных работах, эффективность перорального налтрексона в отношении стабилизации ремиссий опиоидной наркомании, что, вероятно, связано с культурологическими особенностями семьи в РФ и с возможностью контроля приема препарата со стороны родственников наркозависимых. Однако с увеличением возраста больных опиоидной наркоманией возможности такого контроля значительно снижаются. Депо-формы налтрексона (имплантируемые и инъекционные) являются более эффективными, чем пероральные, позволяют отчасти решить проблему комплаенса и открывают новые перспективы в терапии опиоидной зависимости.

Е. Крупицкий, Э. Звартау, Е. Блохина, Д. Вуди

Налтрексон является антагонистом опиоидных рецепторов. В 1984 г. Американской администраци­ей по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами (FDA) он был разрешен для лечения опиоидной зависимости.

Основой для лечебного применения налтрексо­на являются особенности его фармакологического профиля. Он — антагонист μ-опиоидных рецепто­ров, блокирующий действие опиоидов [8]. Антаго­низм имеет конкурентный характер, поэтому сте­пень блокады зависит от соотношения концентра­ции агониста и антагониста, а также от их аффин­ности к рецепторам.

На первый взгляд налтрексон является практи­чески идеальным средством для лечения зависимо­сти от опиоидов: одна таблетка (50 мг) блокирует субъективные эффекты героина на 24—36 ч, препа­рат удобен в применении (1 таблетка ежедневно или по 2 таблетки через день), он безопасен (терапевти­ческие дозы не вызывают серьезных побочных эф­фектов), хорошо переносится, не имеет аддиктивного потенциала, и к его блокирующему действию не развивается толерантность. Однако существует проблема, которая существенно снижает эффектив­ность налтрексона и ограничивает его использова­ние для лечения опиоидной зависимости: пациенты не хотят принимать этот препарат ежедневно в соот­ветствии с врачебными рекомендациями. Только отдельные группы высокомотивированных больных опиоидной наркоманией демонстрируют более вы­сокую приверженность данному виду терапии. На­пример, в США это врачи и юристы, которые могут потерять лицензию в случае возврата к употребле­нию наркотиков, а также условно освобожденные, употребление наркотиков которыми может приве­сти к аресту [7, 22, 23, 25]. В исследовании [2, 20] бы­ло установлено, что эффективность терапии налтрексоном может быть повышена при материальном подкреплении. В нескольких исследованиях, прове­денных в США, было продемонстрировано положи­тельное влияние психосоциальной и поведенческой терапии на результаты лечения налтрексоном. Был отмечен, в частности, позитивный результат комби­нации налтрексона с индивидуальной [23] и группо­вой [21] психотерапией. В работах [22], посвящен­ных сочетанию поведенческой терапии с налтрексоном, дополнительно использовалось поощрение в случаях отрицательных анализов мочи на наличие наркотиков. Представляет интерес работа E. Nunes и соавт. [18], в которой было установлено, что суще­ствует определенный порог в действии поведенче­ской терапии, после которого она не оказывает су­щественного влияния на отношение больных к те­рапии налтрексоном.

В последнем руководстве ВОЗ [6] по фармакоте­рапии опиоидной зависимости отмечается, что эф­фективность перорального налтрексона была пока­зана в довольно ограниченном числе исследований. При этом больные, принимавшие налтрексон, реже употребляли героин и не отличались криминальным поведением, чем пациенты, не принимавшие дан­ный препарат (число больных, соблюдающих режим терапии, в этом исследовании было, однако, недо­статочным). Наше недавнее исследование [1] эф­фективности налтрексона для лечения опиоидной зависимости показало, что культуральные особен­ности также могут влиять на эффективность тера­пии пероральным налтрексоном. В России налтрексон более эффективен, чем в других странах.

Налтрексон можно считать единственным сред­ством специфической фармакотерапии опиоидной наркомании, одобренным для применения в Россий­ской Федерации. Он доступен как в форме таблеток, так и в двух формах пролонгированного действия (инъекционной и имплантируемой). В данной статье дан обзор и обобщение собственных исследований, выполненных и опубликованных в течение последне­го десятилетия, в сопоставлении с некоторыми соот­ветствующими результатами зарубежных авторов.

 

Исследования перорального налтрексона

Налтрексон per se

Наше первое пилотное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование налтрексона для лечения опиоидной зависимости было начато в конце 90-х годов [10]. В то время Россия столкнулась с быстро растущей эпидемией ВИЧ-инфекции и героиновой наркома­нии. Лечение опиоидной зависимости заключалось в детоксикации и последующей реабилитации, на­правленной на воздержание от употребления нарко­тиков, но процент рецидивов был очень высок. Мы предположили, что налтрексон может быть доста­точно эффективным средством фармакотерапии за­висимости от опиоидов в России, так как пациенты, страдающие героиновой наркоманией, в большин­стве своем были молодыми людьми, проживавшими с родителями, которые чаще всего и являлись ини­циаторами лечения и могли ежедневно контролиро­вать прием налтрексона. Кроме того, героиновая за­висимость в то время, как правило, не сопровожда­лась употреблением других наркотиков. Таким об­разом, налтрексон представлялся перспективным средством для лечения данного заболевания. В этом исследовании была поставлена цель оценить эф­фективность налтрексона для предотвращения ре­цидивов у пациентов с зависимостью от опиоидов, и снизить риск распространения ВИЧ-инфекции. Участие в программе лечения было предложено 81 пациенту, 62 человека дали согласие на участие, но из них только 52 соответствовали критериям вклю­чения и были рандомизированы в основную группу (27 человек) и группу плацебо (25 человек) для про­хождения 6-месячного курса терапии. Эти больные (средний возраст 22±2,5 года) с диагнозом «синдром зависимости от опиоидов», прошли детоксикацию в наркологических стационарах Санкт-Петербурга и Ленинградской области и подписали информиро­ванное согласие. В одной из исследуемых групп (основная) участники получали таблетки налтрексона в дозе 50 мг в день и проходили сеансы индиви­дуального консультирования 1 раз в 2 нед; во второй (контрольная, группа сравнения) сеансы индивиду­ального консультирования сочетались с приемом плацебо. По протоколу исследования близкий род­ственник (мать или супруг/супруга) должны были ежедневно контролировать прием препаратов. Комплаенс с приемом медикаментов оценивали по на­личию рибофлавинового маркера в моче. Психоме­трическое обследование проводили 1 раз в 2 нед с более детальной оценкой через 3 и 6 мес после вклю­чения в проект.

Статистически значимые различия между груп­пами по удержанию в программе и количеству реци­дивов наблюдались начиная с 1-го месяца и сохра­нялись на протяжении всего исследования. К концу 6-го месяца терапии 12 (44,4%) из 27 пациентов, по­лучавших налтрексон, воздерживались от система­тического употребления опиоидов по сравнению с 4 (16,0%) пациентами из 25 в группе плацебо (p<0,05). Среди больных, остававшихся в исследовании, комплаенс с приемом исследуемого препарата был до­статочно высок (85—95%), возможно, вследствие контроля со стороны родственников. Среди паци­ентов, удерживавшихся в программе лечения, на­блюдалась также редукция поведения, связанного с риском ВИЧ-инфицирования, постепенное умень­шение влечения к опиоидам, уменьшение проявле­ний тревоги, депрессии, ангедонии, а также общее улучшение функционирования. При этом различий в динамике вышеперечисленных психометрических показателей между исследуемыми группами выяв­лено не было, однако процент пациентов, удержи­вающихся в программе лечения, был достоверно выше в группе, получавшей налтрексон, следова­тельно, и число больных с положительной динами­кой психометрических показателей было выше в этой группе.

Приведенная работа показала, что в России су­ществуют социально-экономические и культуроло­гические особенности, определяющие более высо­кий уровень комплаенса, связанного с приемом налтрексона, по сравнению с США [10]. Так как инъекционный путь распространения ВИЧ-инфекции в России является основным, то исполь­зование налтрексона представляется целесообраз­ным не только для улучшения результатов лечения зависимости от опиоидов, но также и для противо­действия распространению ВИЧ-инфекции. Опре­деленным тормозом более широкого применения данного препарата является его сравнительно высо­кая цена.

Таким образом, первое проведенное нами ис­следование убедительно показало преимущества перорального налтрексона относительно плацебо. Од­нако ограничением данной работы являлось срав­нительно небольшое число участников. Работа так­же продемонстрировала отсутствие эффекта налтрексона на проявления постабстинентного син­дрома (влечение к опиоидам, депрессия, ангедония). В наших более ранних работах было показано, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), например циталопрам, способны уменьшать проявления постабстинентного синдро­ма, в частности, тревогу и депрессию, однако дан­ные средства не предотвращают возврата пациента к употреблению наркотиков [9]. В связи с этим мы предположили, что сочетание налтрексона с СИОЗС поможет снизить выраженность постабсти­нентных расстройст и тем самым улучшить комплаенс с приемом налтрексона, а за счет этого — повы­сить эффективность терапии опиоидной наркома­нии данным препаратом.

Налтрексон в сочетании с психоактивными лекарственными средствами

Налтрексон и СИОЗС.

В первом двойном слепом пилотном исследовании, проведенном в России [10], было показано, что налтрексон более эффекти­вен, чем плацебо, для предотвращения рецидива у пациентов с героиновой зависимостью. Однако налтрексон не оказывал достоверного влияния на такие симптомы постабстинентного синдрома, как влече­ние к опиоидам, депрессия, тревога и ангедония. Очевидно, что постабстинентный синдром нередко становится причиной прекращения терапии и реци­дива зависимости. Мы предположили, что антиде­прессанты могут уменьшить выраженность постаб­стинентных расстройств и таким образом улучшить комплаенс, а следовательно и результаты терапии налтрексоном.

Целью нашего следующего исследования [14] было изучение эффективности совместного приме­нения налтрексона и антидепрессанта флуоксетина в сравнении с каждым из этих препаратов в отдель­ности и с плацебо. Это второе исследование было более масштабным. 414 пациентам было предложе­но участие в проекте, согласились 343, но из них только 280 соответствовали его критериям. Эти па­циенты с диагнозом «героиновая наркомания» прошли детоксикацию в наркологических стацио­нарах Санкт-Петербурга и Ленинградской области. Все участники подписали информированное согла­сие и были рандомизированы в одну из 4 исследуе­мых групп в соответствии с двойным слепым дизай­ном с двойной маскировкой. В течение 6 мес паци­енты проходили сеансы индивидуального консуль­тирования и получали медикаментозное лечение в зависимости от распределения по группам (по 70 че­ловек в каждой): налтрексон (50 мг ежедневно) и флуоксетин (20 мг ежедневно) — группа Н+Ф; нал­трексон и флуоксетин плацебо (Н+ФП); налтрек- сон плацебо и флуоксетин (НП+Ф); налтрексон плацебо и флуоксетин плацебо (НП+ФП). В каче­стве основного показателя эффективности было вы­брано наличие или отсутствие рецидива зависимо­сти от опиоидов. В соответствии с протоколом ис­следования при каждом визите (1 раз в 2 нед) прово­дили скрининг мочи на наличие наркотиков, крат­кие квантифицированные психометрические оцен­ки, а также определение комплаенса с приемом препарата по рибофлавиновому маркеру в моче. Бо­лее детальная психометрическая оценка проводились через 3 и 6 мес с момента включения в исследо­вание. К концу 6-го мес исследования 43% участни­ков из группы Н+Ф продолжали лечение и остава­лись в ремиссии по сравнению с 36% в группе Н+ФП, 21% в группе НП+Ф и 10% в группе НП+ФП. Анализ кривых выживаемости Каплана-Мейера показал, что процент пациентов, удержива­ющихся в программе лечения к концу 6-го мес, был достоверно выше в группах, получавших пероральный налтрексон (Н+Ф и Н+ФП), по сравнению с группами НП+ФП (p<0,001) и НП+Ф (p<0,01). Ре­зультаты, полученные в группе НП+Ф, достоверно не отличались от результатов группы двойного пла­цебо (НП+ФП), группа Н+Ф также не отличалась значимо от группы Н+ФП (p=0,2). Однако у жен­щин, получавших налтрексон и флуоксетин (Н+Ф), эффективность терапии (доля больных, находящих­ся в ремиссии) была более высокой (60%) по сравне­нию с женщинами из группы Н+ФП (32%), причем различия между этими группами были близки к ста­тистически достоверным (p=0,08). Вероятно, это связано с тем, что на начальном этапе у женской ча­сти когорты отмечался более высокий уровень постабстинентных расстройств (тревога, депрессия и влечение к опиоидам) по сравнению с мужчинами.

Таким образом, во втором исследовании была подтверждена эффективность налтрексона по срав­нению с плацебо для предотвращения рецидива у больных опиоидной наркоманией в России. Кроме того, комбинация налтрексона и флуоксетина или монотерапия налтрексоном были более эффектив­ны, чем монотерапия флуоксетином. Следует отме­тить тенденцию к большей эффективности комби­нации налтрексона и флуоксетина по сравнению с монотерапией налтрексоном у женщин [11]. В це­лом антидепрессанты не оказывали значимого вли­яния на улучшение результатов лечения налтрексоном. Вместе с тем пероральная форма налтрексона хорошо переносилась и не вызывала серьезных по­бочных эффектов.

Налтрексон и пресинаптические альфа-адреномиметики.

Антигипертензивные средства и, в частно­сти, лофексидин, широко применяются в Велико­британии и США для лечения проявлений синдрома отмены опиоидов. Этот препарат, являющийся пресинаптическим альфа-адреномиметиком, обладает антигипертензивным и стресс-протективным дей­ствием, а также способен купировать проявления опиоидного абстинентного синдрома).

Пилотное исследование R. Sinha и соавт. [24] из Йельского университета показало, что прием лофексидина пациентами, находящимися на поддер­живающей терапии налтрексоном, способен пре­дотвратить  пре­дотвратить возврат к употреблению опиоидов. Про­шедшие детоксикацию и подписавшие информиро­ванное согласие 18 мужчин и женщин получали те­рапию налтрексоном (50 мг) и лофексидином (2,4 мг) ежедневно в течение 1-го мес. В дальнейшем все пациенты продолжали получать налтрексон еще 4 нед, при этом 8 пациентов продолжали сочетанную терапию лофексидином, а 10 получали плацебо. Из пациентов, закончивших исследование, у 80% участ­ников из группы комбинированной терапии резуль­тат скрининга мочи на наличие наркотиков был отрицательным в течение 4 нед, аналогичный показа­тель в группе плацебо составил 25%. Оказалось, что лофексидин, в отличие от плацебо, снижает реак­цию на стимулы, ассоциированные с употреблени­ем опиоидов, и на стрессовые стимулы, а также уменьшает стресс-индуцированную тягу к употре­блению наркотиков и негативные эмоции, нередко провоцирующие рецидив. Однако результаты, полу­ченные упомянутыми авторами, следует считать су­губо предварительными ввиду очень небольшого числа участников.

В настоящее время завершается проводимое со­вместно с Т. Костеном из Бейлоровского медицин­ского колледжа двойное слепое с двойной маски­ровкой и четырехклеточным дизайном рандомизи­рованное плацебо-контролируемое исследование совместного применения налтрексона и гуанфацина (пресинаптического альфа-адреномиметика, ис­пользуемого как антигипертензивное средство, а также обладающего стресс-протективным действи­ем и применяемого для лечения синдрома гиперак­тивности с дефицитом внимания для лечения опий­ной наркомании, близкого по механизму действия к лофексидину), для стабилизации ремиссии у боль­ных опиоидной наркоманией. Целью данного ис­следования является определение эффективности и безопасности применения комбинации налтрексона и гуанфацина. В это исследование были включе­ны 300 больных с опиоидной зависимостью. Проме­жуточный анализ данных 244 пациентов показал, что гуанфацин достоверно не улучшал результаты терапии налтрексоном и не предотвращал развитие рецидива. Окончательные выводы об эффективно­сти данного препарата можно будет сделать после окончательного анализа данных всей когорты, т.е. после завершения исследования.

Таким образом, ни комбинация налтрексона с флуоксетином (СИОЗС), ни его сочетание с альфа-адреномиметиками не приводят к существенному улучшению результатов лечения зависимости от опиоидов. В связи с этим мы решили сменить на­правление наших научных изысканий и обратить внимание на формы налтрексона пролонгирован­ного действия как на потенциальное решение основ­ной проблемы терапии налтрексоном — проблемы комплаенса.

 

Исследования форм налтрексона пролонгированного действия

Имплантируемые формы налтрексона

Первой формой налтрексона пролонгированно­го действия, зарегистрированной в России, стал имплантат налтрексона — продетоксон («Фиделити Капитал», Москва). Эта форма содержит 1000 мг налтрексона, который медленно высвобождается в кровь при подкожной имплантации в переднюю брюшную стенку. В России данный препарат зарегистрирован в 2005 г. Первоначально была проде­монстрирована его способность блокировать опиат- ные рецепторы на период в 2 мес, однако клиниче­ское применение имплантата налтрексона показало, что длительность блокады может превышать 3 мес [15, 16]. На настоящий момент продетоксон — это единственная в мире официально зарегистрирован­ная имплантируемая форма налтрексона.

Мы недавно завершили масштабное (306 боль­ных) двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с двойной маскиров­кой имплантата налтрексона в сравнении с пероральным налтрексоном и плацебо [13, 16]. Больные опиоидной наркоманией, прошедшие детоксикацию, были рандомизированы в одну из 3 групп (102 человека в каждой): имлантат налтрексона (3 им­плантации, 1 раз в 2 мес) + плацебо перорально (НИ+ПП); плацебо-имплантат + пероральный нал­трексон 50 мг в сутки (ПИ+ПН) и двойное плацебо (ПИ+ПП). Все препараты были приготовлены в со­ответствии с двойным слепым дизайном с двойной маскировкой — т.е. активные и плацебо-формы имплантата и перорального препарата выглядели абсо­лютно идентично. Больные посещали исследова­тельские клиники 1 раз в 2 нед. Во время визитов с ними проводили сеансы индивидуального консуль­тирования, краткую оценку психометрических по­казателей, а также тестирование мочи на наличие наркотиков; более детальная психометрическая оценка проводилась на 3-м и 6-м мес участия в про­грамме лечения. Комплаенс с приемом пероральных форм определялся по наличию рибофлавинового маркера в моче. При статистическом анализе было выявлено преимущество имплантируемой формы налтрексона над пероральной и над плацебо. Так, балл эффективности терапии рассчитывался как сумма положительных анализов мочи на наркотики и пропущенных проб и к концу 6-го мес исследова­ния был достоверно ниже (p<0,01) в группе НИ+ПП по сравнению с двумя другими группами и составил 36,4%. В других группах он был 57,3% (ПИ+ПН) и 65,9% (ПИ+ПП). Анализ кривых выживаемости Каплана—Мейера также показал достоверно более длительное удержание в программе пациентов груп­пы имлантата налтрексона по сравнению с больны­ми двух других групп. Количество нехирургических негативных проявлений (не связанных с процеду­рой имплантации) составило 1—3% без достоверных различий между исследуемыми группами. Однако количество хирургических осложнений (инфекция в месте имплантации, местные реакции) было зна­чимо больше у больных, получавших НИ+ПП (5% от общего числа имплантаций), чем в двух других группах (1%), причем 2 больных из группы имплантата налтрексона прекратили участие в исследова­нии из-за побочных эффектов. Все выявленные не­гативные проявления были быстро купированы ли­бо прошли самостоятельно, серьезных негативных проявлений, связанных с проводимой терапией, за­регистрировано не было.

Важно отметить, что различий между группами по показателям динамики физической и социаль­ной ангедонии в приведенном исследовании обна­ружено не было, что подтверждает отсутствие влия­ния налтрексона пролонгированного действия на способность получать удовольствие от нормальных жизненных стимулов. Так же, как и в наших преды­дущих исследованиях с пероральным налтрексоном, в данном исследовании у пациентов, удерживаю­щихся в программе лечения независимо от вида те­рапии, наблюдалось постепенное значительное уменьшение таких симптомов, как тревога, депрес­сия и влечение к опиоидам, причем достоверных различий между группами в динамике этих симпто­мов выявлено не было. Эффективность перорального налтрексона в данной работе была ниже, чем в наших предыдущих исследованиях [10, 11], что мо­жет быть связано с большим возрастом больных и, следовательно, меньшей степенью контроля комплаенса со стороны родственников. Так, в данном исследовании средний возраст участников составил 28—29 лет, тогда как в более ранних исследованиях перорального налтрексона он был 21—23 года. Па­циенты более старшего возраста реже проживают с родителями, что затрудняет контроль комплаенса.

Таким образом, российская имплантируемая форма налтрексона пролонгированного действия (продетоксон) более эффективна по сравнению с пероральной формой налтрексона и плацебо-имплантатом в отношении предотвращения реци­дива героиновой зависимости [13, 16]. Она доста­точно хорошо переносится, хотя число хирургиче­ских побочных эффектов выше, чем в случае плаце­бо. Преодолеть блокаду опиатных рецепторов, обу­словленную продетоксоном, весьма сложно, однако возможно в случае использования очень высокой дозы героина (приблизительно в 10 раз больше обычной среднесуточной дозы) [12], но такие по­пытки очень опасны, так как увеличивают вероят­ность летальной передозировки. Результаты двух проведенных недавно исследований имплантата налтрексона, разработанного в Австралии, также подтвердили его преимущество над таблетированной формой [7, 17], однако следует отметить отсут­ствие в данных исследованиях группы плацебо. Дру­гие пролонгированные формы налтрексона (им­плантируемые и инъекционные) находятся на ста­дии разработки [15, 16].

Применение имплантата налтрексона имеет ряд ограничений. Во-первых, процедура имплантации — это малое хирургическое вмешательство, связан­ное с опасностью развития раневой инфекции (в особенности у ВИЧ-инфицированных наркозави­симых) и косметического дефекта. Во-вторых, при желании пациент может самостоятельно удалить имплант в первые несколько недель после имплан­тации. В-третьих, у некоторых (около 10%) пациен­тов действие препарата длится менее 2 мес.

Инъекционный налтрексон

За последние 10—15 лет были разработаны 3 инъекционные формы налтрексона — вивитрол («Alkermes»), депотрекс («Biotech») и налтрел («Drug Abuse Sciences») [25]. Только вивитрол был одобрен FDA как средство лечения алкогольной зависимо­сти в 2006 г. и зависимости от опиоидов в 2010 г. Этот препарат вводится внутримышечно, и срок его действия (блокада фармакологических и субъектив­ных эффектов опиоидов) составляет 1 мес [4]. Виви- трол зарегистрирован в США, некоторых странах Европы и в России.

Первое опубликованное исследование инъекци­онного налтрексона пролонгированного действия было проведено в США с препаратом депотрекс [2]. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 60 героинзависимых больных, прошедших детоксикацию. Из них 18 человек получали плацебо, 20 — 192 мг и 22 — 384 мг налтрексона в виде инъекционной депо-формы ежемесячно в течение 2 мес в комбина­ции с сеансами противорецидивной психотерапии [2]. Процент пациентов, приверженных лечению к концу 2-го мес, был достоверно выше в группах, по­лучавших 192 и 384 мг инъекционного депо-налтрексона (60 и 68% соответственно) по сравне­нию с группой плацебо (39%). Такой показатель, как время до выбытия из исследования, носил дозозависимый характер и составил 27, 36 и 48 дней в группах плацебо, 192 мг и 384 мг инъекционного налтрексона соответственно. Процент отрицатель­ных анализов мочи на наркотики был наименьшим у пациентов, получавших плацебо (25,3%) и наи­большим (61,9%) у пациентов, получавших 384 мг инъекционного налтрексона. Однако при повтор­ной обработке данных, при которой пропущенные анализы мочи не расценивались как положитель­ные, достоверных отличий между группами по про­центу отрицательных анализов мочи на наркотики обнаружено не было [2].

Недавно в России было завершено масштабное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое мультицентровое клиническое ис­следование (III фаза) эффективности вивитрола для лечения зависимости от опиоидов [14, 16]. Его це­лью была оценка эффективности и безопасности инъекционной формы налтрексона пролонгирован­ного действия (вивитрола) в поддержании ремиссий и профилактике рецидивов опиоидой наркомании. В ходе исследования 250 больных с зависимостью от опиоидов после детоксикации были рандомизированы в группу инъекционного пролонгированного налтрексона (вивитрола) (126 человек, средний воз­раст 30 лет, 90% мужчин) и группу плацебо (124 че­ловека, средний возраст 30 лет, 86% мужчин). Сред­няя продолжительность зависимости от опиоидов в выборке составила 10±4 года. Пациенты, которые попали в группу лечения, в течение 24 нед получали ежемесячные инъекции пролонгированной лекар­ственной формы налтрексона (вивитрола) в дозе 380 мг. Всем больным 1 раз в нед проводили сеанс инди­видуальной психотерапии. Контроль ремиссий осу­ществлялся 1 раз в нед с помощью тестов на нарко­тики в моче. Клинико-психологические оценки проводили также 1 раз в нед с использованием бата­реи международных валидизированных психоме­трических инструментов. Основным показателем эффективности являлось количество отрицатель­ных анализов мочи на опиоиды. Вторичными пока­зателями эффективности были доля больных, нахо­дящихся в ремиссии, частота рецидивов физической зависимости (диагностированная с помощью на- локсоновой пробы), а также интенсивность патоло­гического влечения к опиоидам по данным визуаль­ной аналоговой шкалы. Всем участникам, закон­чившим рандомизированную фазу исследования, было предложено дальнейшее участие в открытой фазе, подразумевавшей получение вивитрола еже­месячно на протяжении 13 мес в сочетании с психо­логическим консультированием.

Анализ результатов исследования показал, что доля больных с негативными анализами мочи на опиоиды в группе леченных вивитролом была почти в 3 раза больше, чем в группе плацебо (медиана: 90 против 35%; p=0,0002). Анализ выживаемости Каплана—Мейера также продемонстрировал досто­верные различия между вивитролом и плацебо по показателю удержания больных в программе лече­ния, которое было существенно выше в группе вивитрола. Значимо большая часть больных заверши­ли программу лечения в группе вивитрола (n=67; 53%) в сравнении с группой плацебо (n=47; 38%; р=0,017).

Частота восстановления физической зави­симости от опиоидов в группе вивитрола была суще­ственно меньшей, чем в группе плацебо (p<0,0001). Кроме того, вивитрол обусловливал быстрое и ста­тистически значимое купирование интенсивности патологического влечения к опиоидам, которое на протяжении 8—24 нед терапии оставалось достовер­но ниже, чем в группе плацебо (на 8-й нед: -9,7 про­тив -0,5, p=0,0048; на 24-й нед: -9,4 против +0,8; р=0,003). Группы существенно не различались по частоте побочных эффектов, причем выраженных побочных эффектов в данном исследовании вообще зарегистрировано не было. Ни один больной в груп­пе вивитрола не прекратил участия в программе из-за побочных эффектов. Таким образом, лечение за­висимости от опиоидов инъекционной пролонгиро­ванной лекарственной формой налтрексона (вивитролом) характеризуется хорошей переносимостью, а также значительно снижает частоту рецидивов за­висимости и потребления героина у больных опиоидной наркоманией [14, 16]. На основании резуль­татов данного исследования FDA официально заре­гистрировало вивитрол как средство лечения зави­симости от опиоидов.

Как и в случае с имплантируемой формой налтрексона [12], блокаду опиатных рецепторов, вы­званную инъекционным налтрексоном, возможно преодолеть, о чем сообщается в недавно опублико­ванной работе M. Fishman [5].

 

Заключение

Таким образом, исследования последнего деся­тилетия позволили установить эффективность и безопасность различных лекарственных форм нал- трексона — пероральной, имлантируемой и инъек­ционной для предотвращения рецидива и стабили­зации ремиссии у больных опиоидной наркомани­ей. Положительные результаты, полученные в на­ших собственных исследованиях, возможно, связа­ны с двумя культуральными особенностями. Во-первых, в России наркозависимые зачастую прожи­вают с родителями или другими родственниками, которые могут контролировать ежедневный прием таблетированного препарата, однако с увеличением возраста пациентов возможности такого контроля значительно снижаются. Во-вторых, опиоидные ан­тагонисты — это единственные средства фармакотерапии, одобренные на сегодняшний день в России, что исключает альтернативные подходы к лечению, основанные на использовании полных агонистов или парциальных агонистов-антагонистов. Депо-формы налтрексона (имплантируемые и инъекци­онные) более эффективны, чем пероральные, и это новое перспективное направление в терапии опиоидной зависимости. При этом имплантат налтрексона действует дольше (до 3 мес), но его применение связано с необходимостью хирургического вмеша­тельства и обусловленными этим проблемами (руб­цы, местные реакции, ограничения повторных им­плантаций). Инъекционная лекарственная форма налтрексона удобнее и проще в применении, но ее действие короче (1 мес).

Исследования перорального налтрексона и его со­четания с флуоксетином были поддержаны грантами Национального института наркоманий (NIDA, США) P60-DA05186l, U10-DA13043 and K05-DA 17009.. Ком­пания «DuPont Pharmaceutical» предоставила налтрек­сон, компания «Gedeon Richter» — флуоксетин на льготных условиях. Исследование имплантируемой формы налтрексона было проведено при поддержке гранта Национального института наркоманий (NI­DA, США) DA017317. Компания «Фиделити Капитал» предоставила продетоксон на льготных условиях. Ис­следование инъекционной формы налтрексона (виви- трола) в России было проведено при поддержке компа­нии «Alkermes» (США).

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Крупицкий Е.М., Блохина Е.А. Применение пролонгированных форм налтрексона для лечения зависимости от опиатов. Вопросы нарколо­гии 2010; 4: 32—43.

2. Carroll K.M., Ball S.A., Nich C. et al. Targeting behavioral therapies to en­hance naltrexone treatment of opioid dependence: efficacy of contingency management and significant other involvement. Arch Gen Psychiatry 2001; 58: 755—761.

3. Comer S.D., Sullivan M.A., Yu E. et al. Injectable, sustained-release naltrex­one for the treatment of opioid dependence. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 210—218.

4. Dunbar J.L., Turncliff R.Z., Dong Q. et al. Single- and multiple-dose phar­macokinetics of long-acting injectable naltrexone. Alcohol Clin Exp Res

2006; 30: 480—490.

5. Fishman M. Precipitated withdrawal during maintenance opioid blockade with extended release naltrexone. Addiction 2008; 103: 1399—1401.

6. Guidelines for the Psychosocially Assisted Pharmacological Treatment of Opioid Dependence. World Health Organization 2009; 111.

7. Hulse G.K., Morris N., Arnold-Reed D. et al. Improving clinical outcomes in treating heroin dependence. Arch Gen Psychiatry 2009; 66: 1108—1115.

8. Kleber H. Pharmacologic treatments for opioid dependence: detoxification and maintenance options. Dialogs in Clinical Neurosciences 2007; 9: 455— 470.

9. Krupitsky E.M., Burakov A.M., Didenko T.Y. et al. Effects of citalopram treatment of protracted withdrawal (syndrome of anhedonia) in patients with heroin addiction. Addictive Disorders and Their Treatment 2002; 29—33.

10. Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V. et al. Naltrexone for heroin de­pendence treatment in St. Petersburg, Russia. J Subst Abuse Treat 2004; 26: 285—294.

11. Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Masalov D.V. et al. Naltrexone with or with­out fluoxetine for preventing relapse to heroin addiction in St. Petersburg, Russia. J Subst Abuse Treat 2006; 31: 319—328.

12. Kruptisky E.M., Burakov A.M., Tsoy M.V. et al. Overcoming opioid blockade from depot naltrexone (prodetoxon). Addiction 2007; 102: 1164—1165.

13. Krupitsky E., Zvartau E., Woody G. Long acting naltrexone implants for heroin dependence. European Neuropsychopharmacology 2009; 19: 192.

14. Krupitsky E., Illeperuma A., Gastfriend D., Silverman B. Efficacy and Safety of Extended-Release Injectable Naltrexone (XR-NTX) For the Treatment of Opioid Dependence. NIDA International Forum: Drug Policy, Re­search, and the Public Good. Scottsdale, Arizona 2010; 55—56.

15. Krupitsky E.M., Blokhina E.A. Long-acting formulations of naltrexone for heroin dependence: a review. Current Opinion in Psychiatry 2010; 23: 210—214.

16. Krupitsky E., Nunes E.V., Ling W. et. al. A double-blind, placebo-controlled, multicenter randomized clinical trial of injectable extended-release naltrex- one for opioid dependence. The Lancet 2011.

17. Kunoe N., Lobmaier P., Vederhus J.K. et al. Naltrexone implants after in- patient treatment for opioid dependence: randomized controlled trial. Br J Psychiatry 2009; 194: 541—546.

18. Nunes E.V., Rothenberg J.L., Sullivan M.A. et al. Behavioral therapy to aug­ment oral naltrexone for opioid dependence: a ceiling on effectiveness? Am J Drug Alcohol Abuse 2006; 32: 503—517.

19. O′Brien C., Cornish J.W. Naltrexone for probationers and parolees. J Subst Abuse Treat 2006; 31: 107—111.

20. Preston K.L., Silverman K., Umbricht A. et al. Improvement in naltrexone treatment compliance with contingency management. Drug Alcohol De­pend 1999; 54: 127—135.

21. Roth A., Hogan I., Farren C. Naltrexone plus group therapy for the treat­ment of opiate-abusing health-care professionals. J Subst Abuse Treat 1997; 14: 19—22.

22. Rothenberg J.L., Sullivan M.A., Church S.H. et al. Behavioral naltrexone therapy: an integrated treatment for opiate dependence. J Subst Abuse Treat 2002; 23: 351—360.

23. Rounsaville B. Can psychotherapy rescue naltrexone treatment of opioid ad­diction? In Potentiating the efficacy of medications: integrating psychoso- cial therapies with pharmacotherapies in the treatment of drug dependence. Edited by Onken L and Blaine J NIDA research monograph series number 105, NIH Publication No. 95—3899, National Institute on Drug Abuse, Rockville, MD 1995; 37—52.

24. Sinha R., Kimmerling A., Doebrick C., Kosten T.R. Effects of lofexidine on stress-induced and cue-induced opioid craving and opioid abstinence rates: preliminary findings. Psychopharmacology 2007; 190: 569—574.

25. Volpicelli R.G., Fenton M. Sustained-release naltrexone formulations for the treatment of alcohol and opioid dependence. Future Neurology 2006; 1: 389—398.

26. Washton A.M., Pottash A.C., Gold M.S. Naltrexone in addicted business ex­ecutives and physicians. J Clin Psychiatry 1984; 45: 39—41.

 

© Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова №11 2011 С. 66-72


Другие интересные материалы:
Реалистичность программ превентивной наркологии и собственное здоровье профессионального цеха
Текст выступления академика РАМН, ректора...

Уважаемые коллеги, дорогие друзья! В...
Разработка и оценка эффективности целевых антинаркотических программ. Методическое пособие
Целевая антинаркотическая программа –...

Введение Реализация государственной...
Когнитивная психотерапия зависимого расстройства личности
«Хотя лечение ЗРЛ может проходить...

Б. Флеминг Зависимость и...
Вопрос тестирования на наркотики на базе школ
Молодежь большой части мирового...

ВВЕДЕНИЕ Во многих странах мира...
Сексуальные аддикции: обзор литературы
В обзоре приводятся данные по истории,...

В 1812 в книге «Медицинские вопросы и...
 

 
   наверх 
Copyright © "НарКом" 1998-2019 E-mail: webmaster@narcom.ru Дизайн и поддержка сайта Петербургский сайт