Ќовости
 ќ сервере
 —труктура
 јдреса и ссылки
  нига посетителей
 ‘орум
 „ат

ѕоиск по сайту
Ќа главную  арта сайта Ќаписать письмо
 
  абинет нарколога
 ’ими€ и жизнь
 –одительский уголок
 «акон сур-р-ов!
 —верхценные идеи
 —амопомощь
 ’ал€ва, please!






Ќазад   содержанию   содержанию

Ќалоксон и налтрексон нашли широкое применение в медицине. ќни €вл€ютс€ конкурентными антагонистами опиоидных рецепторов. ¬ исследовани€х на мутантных рецепторах показано, что многие аминокислотные остатки трансмембранных доменов играют важную роль в св€зывании налоксона и налтрексона. ѕоказано, что даже отдельные мутации могут существенно измен€ть сродство антагонистов к рецепторам, а в некоторых случа€х - обеспечивают по€вление у них свойств агонистов. ƒлительные воздействи€ налоксоном и налтрексоном сопровождаютс€ возрастанием плотности опиоидных рецепторов и повышением чувствительности к агонистам. ќбсуждаютс€ подобна€ суперчувствительность и возможность передозировок у героиновых наркоманов после длительного приема налтрексона.

ј.».√оловко* , —.».√оловко, Ћ.¬.Ћеонтьева**, ќ.».–оманенко, ƒ.ј. оноплин

ћолекул€рные аспекты фармакологической активности налтрексона и налоксона

¬ведение

»зучение фармакологических свойств антагонистов опиоидных рецепторов получило развитие в начале 20 века, когда была продемонстрирована способность N-аллилноркодеина ослабл€ть угнетающее действие морфина и героина на дыхательный центр [58]. ¬ 40-х годах в лечебную практику стал внедр€тьс€ налорфин (рис. 1). ƒолгое врем€ он оставалс€ основным антидотом при острых отравлени€х морфином [27]. Ќалоксон, синтезированный в 1960 г., значительно превосходил налорфин по эффективности и по терапевтической широте [33, 52].   его недостаткам следует отнести короткий период полувыведени€ и отсутствие лекарственных форм дл€ перорального приема. ¬ значительно большей степени перечисленным требовани€м отвечает налтрексон (синтезирован в 1963 г.) [52].

–ис.1. ’имические структуры антагонистов опиоидных рецепторов.

Ќалорфин Ќалоксон

Ќалтрексон

јнтагонистические свойства налоксона и налтрексона первоначально вы€влены на уровне физиологических и поведенческих реакций. ќба препарата эффективно устран€ли фармакологические ответы на введение опиатов/опиоидов (анальгези€, седативное действие, угнетение дыхательного центра и т.д.) [20, 23, 33, 83]. ƒанное свойство стало основой высокой антидотной активности налоксона при острых отравлени€х агонистами опиоидных рецепторов. ѕри совместном введении налоксона или налтрексона с наркотическими анальгетиками удавалось предупреждать развитие толерантности и абстинентного синдрома [23]. Ќаиболее €рким доказательством антагонистической активности препаратов считают их способность ускор€ть и усиливать симптомы лишени€ наркотика (precipitated withdrawal) [48]. ѕо этому показателю налтрексон значительно превосходит налоксон [8, 9]. ¬ исследовани€х на опиатных наркоманах-добровольцах доказана способность антагонистов противодействовать эйфоригенным эффектам героина и морфина [18, 62]. Ёто обеспечило выраженную противорецидивную активность налтрексона у наркоманов, прошедших начальный этап абстиненции.

–ис. 2. ¬ли€ние замен аминокислотных остатков на сродство дельта-рецептора к налоксону [6].

ѕримечани€:

1.  руги с римскими цифрами - трансмембранные домены; маленькие круги - места замен аминокислот; характер узора внутри маленького круга соответствует определенной степени снижени€ аффинитета мутантной формы рецептора по сравнению с "диким" типом.

2. —нижение аффинитета рецепторов (кратность:

3. ’арактер мутации отражен в пр€моугольнике: У“ир 129 јлаФ означает, что тирозин в положении 129 заменена на аланин.

4. —окращени€ названий аминокислот: ‘ен Ц фенилаланин, јсп Ц аспартат, јсн Ц аспарагин, “ри Ц триптофан.

Ќейрохимическую основу фармакологической активности антагонистов составл€ет их способность св€зыватьс€ с опиоидными рецепторами. —пецифическое св€зывание налоксона и налтрексона доказано в радиолигандных исследовани€х [60, 76], с помощью радиоаутографии [50] и позитронно-эмиссионной томографии [37, 71]. —ледует учитывать, что способность к св€зыванию с опиоидными рецепторами дает основание причисл€ть налоксон и налтрексон к специфическим лигандам. ƒоказательством же фармакологической активности на нейрохимическом уровне может рассматриватьс€ способность модулировать системы вторичных и третичных мессенджеров, экспрессию генов, функциональную активность неопиоидергических нейромедиаторных систем [21, 32, 39, 66].

1. ћолекул€рные основы св€зывани€ антагонистов

Ќаиболее ранние радиолигандные исследовани€ с использованием [3Ќ]-налоксона и [3Ќ]-налтрексона выполнены в начале 70-х годов 20 века [54-56, 65]. ¬ последующие годы высокий аффинитет налоксона и налтрексона к опиоидным рецепторам подтвержден с помощью радиоаутографии и позитронно-эмиссионной томографии [37, 50, 71]. ќба препарата обладают сродством ко всем трем подтипам опиоидных рецепторов (мю, дельта и каппа). Ќаиболее эффективно они св€зываютс€ с мю-рецепторами. “ак, анализ результатов специфического св€зывани€ с [3Ќ]-налтрексона с синаптическими мембранами коры больших полушарий крыс вы€вил 2 сайта рецепторов Ц высоко- и низкоаффинный. ѕервый соответствовал мю-, а второй Ц дельта-рецепторам. —в€зывание с каппа-подтипом было минимальным [61].

—родство налтрексона к мю- и дельта-рецепторам существенно превосходит соответствующий показатель дл€ налоксона. “ак, константа диссоциации (Kd - концентраци€ лиганда, при которой насыщаетс€ половина рецепторов; Kd обратно пропорциональна сродству лиганда к рецепторам) при использовании [3Ќ]-налтрексона составл€ла менее 1нћ [56, 76], а дл€ [3Ќ]-налоксона, как правило - более 1 нћ [43, 60]. —ходные данные получены при оценке сродства с помощью вычислени€ константы ингибировани€ антагонистами специфического св€зывани€ селективных радиолигандов мю-, дельта- и каппа-рецепторов [10, 28, 46].

ƒл€ понимани€ механизмов рецептировани€ антагонистов целесообразно кратко напомнить о структуре опиоидных рецепторов. ќпиоидные нервные окончани€ принадлежат к семейству метаботропных рецепторов, ассоциированных с G-белками. ѕередача информации на постсинаптические структуры осуществл€етс€ посредством модул€ции различных систем вторичных мессенджеров: аденилатциклазы, каналов кальци€ и натри€, фосфоинозитидного каскада [26, 36, 41].

ћолекула рецептора включает внеклеточный NH2-участок. ƒалее следуют семь трансмембранных доменов (“ћ I Ц “ћ VII), между которыми расположены три внеклеточные и три внутриклеточные петли. «авершает полипептидную цепь внутриклеточна€ —ќќ-терминаль [5, 6, 26, 56]. ѕредполагаетс€, что молекула рецептора свернута в спираль, а ее трансмембранные домены тесно взаимодействуют между собой [5, 6, 26, 47, 56]. ¬неклеточный домен имеет несколько мест дл€ гликозилировани€ по остаткам аминокислоты аспарагин. ћежду первой и второй внеклеточными петл€ми вы€влена дисульфидна€ св€зь между остатками цистеинов [82].

«она рецептировани€ лигандов опиоидного рецептора условно делитс€ на участки селективности и карман св€зывани€. ѕервые расположены преимущественно выше наружной поверхности мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов [47, 49].  арман находитс€ ниже наружной поверхности мембраны. ќн ограничен спиральными петл€ми трансмембранных доменов [5, 6].

¬ рецептирование лигандов пептидной природы вовлечены как участки селективности, так и карман св€зывани€. јлкалоиды и их дериваты св€зываютс€ преимущественно в области кармана. ѕри этом зар€женный азот молекулы лиганда способен взаимодействовать с остатками ароматических аминокислот полипептидной цепи [5, 6, 45, 47].

”глублению теоретических представлений о механизмах рецептировани€ лигандов опиоидных рецепторов способствовало внедрение методов клонировани€. ¬ частности, сведени€ об участках св€зывани€ получены посредством создани€ химерных конструкций, когда полипептид формировалс€ из фрагментов, принадлежащих рецепторам различных типов: мю/дельта, дельта/мю, дельта/каппа и т.д. [17]. ѕодобный подход позволил говорить о конкретном участии внеклеточных петель и трансмембранных доменов в св€зывании агонистов и антагонистов мю-, дельта- и каппа-рецепторами [41]. »сследовани€ с химерными рецепторами позволили вы€вить участки, ответственные за формирование селективности к различным лигандам. Ќо этот подход не обеспечивал возможности определить ключевые аминокислоты. ѕоэтому следующим шагом стало изучение вклада отдельных аминокислотных остатков посредством клонировани€ мутантных рецепторов, в которых замен€лась одна или несколько аминокислот. ќценивались функциональные характеристики рецептора (по параметрам св€зывани€ радиолигандов, по активности систем трансдукции), а также осуществл€лось компьютерное моделирование участка рецептировани€ [6].

Ќаиболее подробно данна€ проблема изучена в отношении св€зывани€ агонистов пептидной и непептидной природы [10, 60, 74]. ќднако накоплен достаточный материал и дл€ понимани€ механизмов рецептировани€ антагонистов (табл.).

“аблица

¬ли€ние мутаций различных аминокислот на состо€ние опиоидных рецепторов
єє пп Ѕиологическа€ система ’арактер мутации –езультат мутации »сточник
  ƒельта-опиоидные рецепторы мышей, клонированные в клетках COS-1 јспартат 128 јланин, “ћ III* ќтсутствие достоверных изменений специфического св€зывани€ налоксона [5]
  -У- јспартат 128 јспарагин, “ћ III ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [5]
  ћю-опиоидные рецепторы мышей, клонированные в клетках COS-1 јспартат 147 јланин, “ћ III ќтсутствие достоверных изменений специфического св€зывани€ налоксона [5]
  ƒельта-опиоидные рецепторы мышей, клонированные в клетках COS-1 “ирозин 129 ‘енилаланин, TM III ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [6]
  -У- “ирозин 129 јланин, TM III ќслабление специфического св€зывани€ налоксона в дес€тки раз [6]
  -У- “риптофан 173 јланин, TM IV ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [6]
  -У- ‘енилаланин 218 јланин, TM V ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [6]
  -У- ‘енилаланин 222 јланин, TM V ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [6]
  -У- “риптофан 274 јланин, TM VI ќслабление специфического св€зывани€ налоксона в дес€тки раз [6]
  -У- “ирозин 308 ‘енилаланин, TM VII ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [6]
  ћю-опиоидные рецепторы крыс, клонированные в клетках COS-1 Ћизин 303 √лутамат; Ћизин 303 √лутамин; Ћизин 303 “риптофан, “ћ VI ќтсутствие достоверных изменений специфического св€зывани€ налоксона и налтрексона [10]
  ћю-опиоидные рецепторы крыс, клонированные в клетках COS-1 “риптофан 318 Ћейцин; “риптофан 318 Ћизин, “ћ VII ќслабление специфического св€зывани€ налоксона и налтрексона [10]
  ћю-опиоидные рецепторы крыс, клонированные в клетках HEK 293 (human embryonic kidney) јспартат 114 јспарагин, TM II ќтсутствие достоверных изменений специфического св€зывани€ налоксона [11]
  ћю-опиоидные рецепторы мышей, клонированные в клетках HEK 293 јспартат 95 јспарагин, TM II ќтсутствие достоверных изменений специфического св€зывани€ налоксона [12]
  ћю-опиоидные рецепторы крыс, клонированные в клетках €ичника китайского хом€чка јспартат 147 јланин, “ћ III —нижение аффинитета рецепторов дл€ налтрексона [45]
  -У- јспартат 147 јспарагин, TM III —нижение аффинитета рецепторов дл€ налтрексона [45]
  -У- јспартат 147 √лутамат, TM III —лабое изменение аффинитета рецепторов дл€ налтрексона [45]
  ћю-опиоидные рецепторы крыс, клонированные в клетках COS-1 јспартат 150 јланин, “ћ III ќтсутствие изменений специфического св€зывани€ налоксона и налтрексона [47]
  -У- “ирозин 326 ‘енилаланин, “ћ VII —нижение аффинитета дл€ налоксона и налтрексона [47]
  -У- ¬алин 202 »золейцин, “ћ IV ќтсутствие изменений специфического св€зывани€ налоксона и налтрексона [47]
  -У- »золейцин 198 ¬алин, “ћ IV —нижение аффинитета дл€ налоксона и отсутствие изменений специфического св€зывани€ налтрексона [47]
  ƒельта-опиоидные рецепторы мышей, клонированные в клетках COS-7 и в клетках €ичника китайского хом€чка Ћизин 108 јспарагин, перва€ экстрацеллюл€рна€ петл€ ƒостоверное повышение специфического св€зывани€ налоксона [49]
  ћю-опиоидные рецепторы крыс, клонированные в клетках COS-7 √истидин 297 јланин; √истидин 297 јргинин;
√истидин 297 јспарагин;
√истидин 297 јспартат;
√истидин 297 √лутамат;
√истидин 297 Ћейцин;
√истидин 297 Ћизин;
√истидин 297 ‘енилаланин, “ћ VI
ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [67]
  -У- √истидин 297 √лутамин, “ћ VI ƒвукратное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [67]
  ћю1-опиоидные рецепторы, клонированные в клетках COS јспартат 114 јланин, TM II ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [69]
  -У- јспартат 114 јспарагин, TM II ”силение специфического св€зывани€ налоксона [69]
  -У- јспартат 114 √лутамат, TM II ”силение специфического св€зывани€ налоксона [69]
  -У- јспартат 147 јланин;

јспартат 147 јспарагин; јспартат 147 √лутамат,

“ћ III

ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [69]
  -У- √истидин 297 јланин, “ћ VI ћногократное ослабление специфического св€зывани€ налоксона [69]
  ћю-опиоидные рецепторы крыс, клонированные в клетках COS-7 “ирозин 148 ‘енилаланин, TM III ќтсутствие достоверных изменений специфического св€зывани€ налоксона [74]
  -У- √истидин 319 јланин, TM VII ќтсутствие достоверных изменений специфического св€зывани€ налоксона [74]

* ќсуществлена замена аспартат-128 на аланин в третьем трансмембранном домене

 ак следует из данных таблицы, специфическое св€зывание налоксона и налтрексона измен€етс€ (чаще в сторону снижени€) при замене аминокислот во втором Ц седьмом трансмембранных доменах. ¬ насто€щем обзоре не привод€тс€ результаты изучени€ св€зывани€ агонистов с рецепторами-мутантами. ћежду тем, анализ многочисленных работ свидетельствует, что в услови€х сайт-направленного мутагенеза рецептирование агонистов сопровождалось более драматическими нарушени€ми в сравнении со св€зыванием антагонистов. ќсобенно это характерно дл€ агонистов пептидной природы [12, 75].

K.Befort и др. [6] оценивали роль различных аминокислот трансмембранных доменов в рецептировании налоксона мутантными дельта-рецепторами. «начимость ароматических аминокислот определ€ли посредством следующих мутаций: “риптофан 173 јланин (“ћ IV) * ; ‘ениилаланин 218 јланин и ‘енилаланин 222 јланин (“ћ V). ќ роли гидроксильных групп Ц посредством замен “ирозин 129 ‘енилаланин (“ћ III) и “ирозин 308 ‘енилаланин (“ћ VII). Ќаконец, с помощью замены тирозина в положении 129 (TM III) на аланин судили об участии ароматического кольца в формировании мест специфического св€зывани€ антагониста (рис. 2). ѕодтверждена важна€ роль ароматических аминокислот в рецептировании налоксона. “ак, замена тирозина-129 на другую ароматическую аминокислоту, фенилаланин, мало вли€ла на св€зывание антагониста, тогда как замещение на аланин сопровождалось снижением сродства в дес€тки раз.

  важным (ключевым) аминокислотам кармана св€зывани€ относ€т глутаминовую и аспарагиновую кислоты, гистидин [5, 67, 69]. Ќапример, J. G. Li и др. [45] установили, что в св€зывании налтрексона важную роль играет отрицательно зар€женна€ карбоксильна€ группа аспартата-147 (“ћ III) мю-рецептора. ѕо-видимому, происходит образование ионной св€зи между карбоксилом аспартата-147 и протонированным азотом-17 налтрексона. «амена аспартата-147 на аспарагин или на аланин, которые не имеют подобной группы, резко понижала аффинитет рецептора к антагонисту. ћутанты с глутаматом-147 (имеетс€ карбоксил в положении 147) мало отличались от рецепторов УдикогоФ типа. јвторы представили еще одно доказательство своей концепции. јналог налтрексона, не подвергающийс€ протонированию, обладал очень низким сродством к рецептору, а его антагонистическа€ активность в сравнении с налтрексоном была слабее в 100 раз. ѕредполагаетс€, что в образовании ионной св€зи с налоксоном и налтрексоном могут принимать участие и карбоксилы глутаминовой кислоты.

—труктура кармана св€зывани€ опиоидного рецептора модулируетс€ аминокислотными остатками, расположенными на некотором удалении от него.   примеру, замена лизина-108 в первой внеклеточной петле на аспарагин сопровождалась многократным снижением аффинитета дельта-рецептора к налоксону. ѕерва€ экстрацеллюл€рна€ петл€, как известно, не участвует в формировании кармана св€зывани€, с которым взаимодействует антагонист. «десь речь идет о серьезных внутримолекул€рных перестройках [49].

2. ¬ли€ние антагонистов на системы вторичных мессенджеров

јрхитектоника рецепторного комплекса настолько детерминирована, что даже одна мутаци€ может привести к серьезным изменени€м параметров взаимодействи€ лиганда и рецептора. ¬ некоторых исследовани€х налоксон и налтрексон на рецепторах-мутантах про€вл€ли свойства частичных или полных агонистов.

¬ работах [67, 68] мю-рецепторы экспрессировали в ооцитах Xenopus laevis, после чего оценивали калиевые токи, регулируемые G-белком. Ќа рецепторах УдикогоФ типа налоксон и налтрексон не измен€ли калиевые токи, т.е. про€вл€ли свойства антагонистов. ¬ экспериментах с мутантами √истидин 297 јспарагин и √истидин 297 √лутамин вы€вл€лась агонистическа€ активность налоксона и налтрексона. јвторы полагают, что замена гистидина-297 (TM VI) на аспарагин или глутамин сопровождаетс€ изменением взаимодействи€ трансмембранных доменов с третьей внутриклеточной петлей, котора€, в свою очередь, тесно св€зана с G-белком. ѕо€вление агонистической активности налоксона и налтрексона в отношении калиевых каналов, сопр€женных с G-белком, также продемонстрировано на мутантных формах мю-рецептора —ерин 196 Ћейцин (TM IV) и дельта-рецептора —ерин 177 Ћейцин (TM IV) [19].

 ак известно, мю- и дельта-агонисты угнетают базальную и стимулированную активность аденилатциклазы. Ќалоксон и налтрексон противодействуют этим эффектам, но самосто€тельно не вли€ют на фермент [4]. Ќа клетках €ичника китайских хом€чков, экспрессирующих мутанты мю-рецептора —ерин 196 Ћейцин или дельта-рецептора —ерин 177 Ћейцин, показана агонистическа€ активность налоксона и налтрексона. Ёто выражалось в по€влении у блокаторов способности угнетать аденилатциклазу, стимулируемую форсколином [19]. —ходным образом про€вл€л себ€ налоксон и на дельта-мутанте јспартат 128 Ћизин [15].

Ќалоксон и налтрексон способны про€вл€ть агонистическую активность не только на биологических системах, содержащих мутантаные опиоидные рецепторы. ”же в ранних клинических испытани€х налтрексона, выполненных в 70-80 гг., отмечена способность препарата вызывать миоз, снижение частоты дыхани€ и другие симптомы. ѕодобные эффекты свойственны опиоидным агонистам (см. обзоры [13, 33]).

¬ последующие годы с использованием некоторых нейрохимических и электрофизиологических моделей удалось продемонстрировать агонистическую активность налоксона и налтрексона. “ак, налоксон угнетал аденилатциклазу, стимулированную форсколином. Ѕиологической системой в данном случае стали клетки €ичника китайских хом€чков, коэкспрессирующие аденилатциклазу и мю- или каппа-опиоидные рецепторы. Ётот эффект был слабее в сравнении с действием УклассическихФ опиоидных агонистов, но само его присутствие позволило авторам говорить о частичной агонистической активности налоксона [31].

”становлена способность налоксона измен€ть частоту сердечных сокращений и двигательную активность плодов свиньи в период поздней беременности. ѕодобные эффекты напоминали действие морфина в сходных услови€х эксперимента [20].

3. –еакции биологических систем на хроническое воздействие антагонистами

’роническое воздействие налоксоном и налтрексоном сопровождаетс€ повышением плотности опиоидных рецепторов в головном мозге экспериментальных животных (опыты ex vivo) и в клеточных культурах (опыты in vitro) [55, 78, 81]. ѕодобное €вление получило название up-regulation. ¬ некоторых случа€х данное состо€ние сопровождалось повышением чувствительности биологической системы к фармакологическим эффектам опиатов/опиоидов [34, 77, 78]. јгонисты оказывают противоположное действие на число рецепторов Ц down-regulation [25]. ѕричем, если состо€ние up-regulation при длительных экспозици€х к антагонистам стабильно достигаетс€ в большинстве биологических моделей, то подавление плотности рецепторов с помощью агонистов наиболее эффективно в опытах in vitro [81]. —реди нейрохимиков и наркологов сформировалась точка зрени€ о том, что увеличение числа опиоидных рецепторов €вл€етс€ одним из про€влений длительного воздействи€ налоксоном и налтрексоном [77, 78, 84]. ќднако есть исследовани€, показывающие, что на начальном этапе взаимодействи€ антагонистов с нервными окончани€ми может развиватьс€ состо€ние down-regulation. “акой феномен свидетельствует о про€влении налоксоном и налтрексоном свойств агонистов [7, 31].

¬ опытах in vitro показана способность налоксона действовать на возбужденные опиоидные рецепторы в качестве обратного агониста. Ёто означает, что антагонист обладает внутренней негативной эффективностью и стабилизирует рецептор в неактивном состо€нии [24].

»так, есть основани€ полагать, что налоксон и налтрексон, хот€ и относ€тс€ к антагонистам, способны измен€ть конформационное состо€ние опиоидных рецепторов, про€вл€€ тем самым свойства частичных агонистов. ѕрактикующим наркологам необходимо знать: насколько важны приведенные эффекты дл€ реализации фармакологической активности антагонистов. Ќапример, при использовании налоксона и налтрексона в качестве антидотов при острых отравлени€х опиатами/опиоидами агонистическа€ активность может рассматриватьс€ как нежелательна€. ƒл€ проведени€ заместительной терапии рассматриваемые препараты не используютс€ из-за €вного преобладани€ антагонистического профил€. ќднако включение налоксона в схему противорецидивного лечени€ частичным агонистом бупренорфином резко повысило качество терапии [40].

ѕо€вились сообщени€ о способности налоксона и налтрексона в низких дозах (концентраци€х) достоверно усиливать антиноцицептивную активность морфина и опиоидных анальгетиков (опыты in vitro и in vivo). Ёто подтверждает ранее высказанное предположение о вли€нии антагонистов на конформационное состо€ние опиоидных рецепторов. ¬ключение блокаторов в схемы лечени€ болевого синдрома не только повышает эффективность терапии, но и противодействует развитию толерантности и зависимости [23].

¬ практике нарколога антагонисты примен€ютс€ при лечении опиатной наркомании и зависимости от алкогол€. ¬ частности, их способность ускор€ть опиатный абстинентный синдром (precipitated withdrawal) используетс€ в процессе ультрабыстрой опиатной детоксикации [53, 63]. ¬ схемах противорецидивной терапии алкоголизма и опиатной наркомании примен€ют налтрексон [30, 42].

ƒолгое врем€ основной лекарственной формой дл€ профилактики рецидивов употреблени€ опиатов/опиоидов или алкогол€ служили таблетки или капсулы налтрексона. ќднако в 70-х гг. начались исследовани€ по созданию пролонгированных форм налтрексона, пригодных дл€ имплантации под кожу [29]. Ѕыла разработана и успешно использована в клинических испытани€х суспензи€ микрокапсул [42], гелеобразные препараты налтрексона [30]. »зучаетс€ возможность создани€ пролонгированных таблетированных форм [2].

ѕо мере внедрени€ налтрексона в клиническую практику накапливались сведени€ о побочных эффектах.   ним относили гепатотоксичность [57, 72], расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, диаре€), кожную сыпь, головную боль, ознобы, тревогу, дисфорию [13, 22, 33].   насто€щему времени по€вились сообщени€ о таких осложнени€х, как кома [1], рабдомиолиз [16], отек легких [35]. ¬ысказывалась точка зрени€ о том, что длительный прием антагониста может сопровождатьс€ повышением чувствительности пациентов к токсическому действию опиатов/опиоидов [3, 78]. –ассмотрим подробнее эту позицию.

–анее упоминалось, что хроническое воздействие налоксоном или налтрексоном индуцирует состо€ние up-regulation, т.е. увеличение числа опиоидных рецепторов [55, 78]. ѕервые работы, продемонстрировавшие повышение числа опиоидных рецепторов в головном мозге на фоне хронического введени€ антагонистов, выполнены в начале 70-х гг. [38, 55]. ѕри этом речь шла о возрастании суммарной плотности опиоидных нервных окончаний. «начительно позже было вы€снено, что €вление up-regulation распростран€етс€ на все подтипы рецепторов: мю, дельта и каппа [14, 64, 80]. ќднако в исследовании [70] изменени€ каппа-подтипа в подобных услови€х эксперимента не вы€влены.

¬ р€де работ показано, что на фоне состо€ни€ up-regulation возрастает чувствительность экспериментальных животных к фармакологическим эффектам опиатов/опиоидов [34, 84]. ¬полне пон€тна настороженность некоторых исследователей в отношении возможности повышени€ токсичности опиоидных наркотиков у пациентов, окончивших курс лечени€ налтрексоном [3, 78]. ƒанный вопрос требует дальнейшего изучени€ [73].

ћногочисленные эксперименты на животных свидетельствуют, что такой вариант событий вполне веро€тен. ’роническое воздействие блокаторами сопровождаетс€ повышением чувствительности животных к фармакологическому действию морфина и других опиоидных агонистов. ѕараллельно вы€вл€етс€ возрастание плотности опиоидных рецепторов в головном мозге [77, 78]. Ќапример, в исследовании [70] после длительной инфузии налтрексона в мозге крыс вы€вл€лось возрастание плотности мю-опиоидных рецепторов. „ерез 6 суток данный показатель возвращалс€ к контрольным значени€м. —ходным образом измен€лась чувствительность животных к анальгетическому действию морфина (возрастание после отмены блокатора и снижение до контрольного уровн€ на 6-й день). — этими результатами согласуютс€ данные D.Levesque и S.G.Holtzman [44]. ¬ их экспериментах крысы получали хронически налоксон. ¬озрастание анальгетической активности морфина вы€вл€лось через 24 часа, но не к исходу 6-х суток после отмены антагониста.

ќкончательное заключение о возрастании числа передозировок у героиновых наркоманов, получающих налтрексон в качестве противорецидивной терапии, можно будет сделать только после проведени€ широкомасштабных исследований. ¬еро€тно, така€ информаци€ будет получена после обследовани€ пациентов, которым осуществл€лась имплантаци€ блокатора. ѕодобна€ форма использовани€ налтрексона в рамках противорецидивного лечени€ опиатной наркомании все шире внедр€етс€ в р€де стран [30].

Ѕыло бы заманчиво считать состо€ние up-regulation нейрохимическим коррел€том повышени€ фармакологической активности опиатов/опиоидов в услови€х хронического воздействи€ антагонистами. ќднако анализ р€да работ позвол€ет усомнитьс€ в справедливости такой постановки вопроса. Ќапример, при одновременном хроническом воздействии на грызунов налтрексоном и опиоидными агонистами не удалось добитьс€ повышени€ чувствительности животных к наркотикам в конце эксперимента. ѕри этом в мозге вы€вл€лось стойкое повышение плотности опиоидных рецепторов [79]. J.L.Neisewander и др. [51] оценивали анальгетическую активность морфина и его способность вли€ть на спонтанную двигательную активность крыс разного возраста после длительной инфузии налтрексона. ¬ параллельной серии экспериментов с помощью радиолигандного анализа оценивали плотность опиоидных рецепторов в переднем стриатуме животных. ¬ы€снено, что после длительного воздействи€ антагонистом фармакологическа€ активность морфина повышалась только у молодых и взрослых крыс. ” старых животных не вы€вл€лось различий в контрольной и опытной группах. ¬месте с тем, у грызунов всех возрастов длительна€ инфузи€ налтрексона сопровождалась стойким возрастанием плотности опиоидных нервных окончаний.

ћожно заключить, что между увеличением фармакологической активности опиатов/опиоидов и €влением up-regulation при хроническом воздействии антагонистами далеко не всегда удаетс€ провести четкие коррел€ционные св€зи.

“аким образом, налоксон и налтрексон представл€ютс€ важными лекарственными препаратами в современной наркологии. ƒостигнуты определенные успехи в обосновании их фармакологической активности. Ётому способствовали многочисленные клинические испытани€ антагонистов, исследовани€ в области нейробиологии и нейрохимии опиоидергических нейромедиаторных систем. —формирована серьезна€ база клинических и экспериментальных данных, позвол€юща€ оптимизировать лечебное использование налоксона и налтрексона и наметить направлени€ поиска новых антагонистов опиоидных рецепторов.

Ћитература

  1. ё. ѕ. —иволап, ¬. ј. —авченков, ј. Ћ. ћишнаевский, и др., ∆урн. неврол. и психиатр., 100 (8), 55-57 (2000).
  2. J. Alvarez-Fuentes, M. O. Rojas-Corrales, M. A. Holgado, et al., J. Pharm. Pharmacol., 52 (6), 659-663 (2000).
  3. F. J. Ayesta, A. Ableitner, M. W. Emmett-Oglesby, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 260 (1), 168-174 (1992).
  4. J. Barg, R. Levy, and R. Simantov, J. Neurosci. Res., 22 (3), 322-330 (1989).
  5. K. Befort, L. Tabbara, S. Bausch, et al., Mol. Pharmacol., 49 (2), 216-223 (1996).
  6. K. Befort, L. Tabbara, D. Kling, et al., J. Biol. Chem., 271 (17), 10161-10168 (1996).
  7. M. M. Belcheva, J. Barg, R. Mchale, and C. J. Coscia, Brain Res. Bull., 35 (1), 69-72 (1994).
  8. H. Blumberg, and H. B. Dayton, Agonist and antagonist actions of narcotic analgesic drugs, Univ. Park Press, Baltimore, (1973), 110-119.
  9. H. Blumberg, and H. B. Dayton, Advances in biochemical psychopharmacology, 8, 33-43 (1974).
  10. G. Bonner, F. Meng, and H. Akil, Eur. J. Pharmacol., 403 (1-2), 37-44 (2000).
  11. G. Bot, A. D. Blake, S. Li, and T. Reisine, J. Neurochem., 70 (1), 358-365 (1998).
  12. G. Bot, A. D. Blake, S. Li, and T. Reisine, J. Pharmacol. Exp. Ther., 284 (1), 283-290 (1998).
  13. A. Bradford, F. Hurley, O. Golondzowski, and C. Dorrier, NIDA Res. Monogr., 9, 163-171 (1976).
  14. N. Brunello, A. Volterra, A. M. Di Giulio, et al., Life Sci., 34 (17), 1669-1678 (1984).
  15. A. Cavalli, A. M. Babey, and H. H. Loh, Neuroscience, 93 (3), 1025-1031 (1999).
  16. A. S. Chanmugam, M. Hengeller, and U. Ezenkwele, Acad. Emerg. Med., 7 (3), 303-305 (2000).
  17. K. Chaturvedi, M. Shahrestanifar, and R. D. Howells, Mol. Brain Res., 76 (1), 64-72 (2000).
  18. C. N. Chiang, L. E. Hollister, H. K. Gillespie, and R. L. Foltz, Drug Alcohol Depend., 16 (1), 1-8 (1985).
  19. P. A. Claude, D. R. Wotta, X. H. Zhang, et al., Natl. Acad. Sci. U S A, 93 (12), 5715-5719 (1996).
  20. S. Cohen, N. Parvizi, E. J. Mulder, et al., J. Appl. Physiol., 90 (4), 1577-1583 (2001).
  21. T. E. Cote, S. Izenwasser, and H. B. Weems, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267 (1), 238-244 (1993).
  22. B. L. Crabtree, Clin. Pharm., 3 (3), 273-280 (1984).
  23. S. M. Crain and K. F. Shen, Pain, 84 (2-3), 121-131 (2000).
  24. S. L. Cruz, J. E. Villarreal, and N. D. Volkow, Life Sci., 58 (26), PL381-PL389 (1996).
  25. M. E. Davis, T. Akera, and T. M. Brody, J. Pharmacol. Exp. Ther., 211 (1), 112-119 (1979).
  26. B. N. Dhawan, F. Cesselin, R. Raghubir, et al., Pharmacol. Rev., 48,(4), 567-592 (1996).
  27. J. E. Eckenhoff, J. D. Elder, and B. D. King, Am. J. Med. Sci., 222 (1), 115-117 (1951).
  28. P. J. Emmerson, M.-R. Liu, J. H. Woods, and F. Medzihradsky, J. Pharmacol. Exp. Ther., 271 (3), 1630-1637 (1994).
  29. J. Fishman, E. F. Hahn, B. I. Norton, et al., Pharmacology, 13 (6), 513-519 (1975).
  30. J. Foster, and C. Brewer, Addict. Biol., 4 (2), 232 (1999).
  31. K. Fukuda, S. Kato, T. Shoda, et al., Anesth. Analg., 87 (2), 450-455 (1998).
  32. Y. Fukunaga, S. Nishida, N. Inoue, et al., Mol. Brain Res., 55 (2), 221-231 (1998).
  33. J. P. Gonzalez and R. N. Brogden, Drugs, 35 (3), 192-213 (1988).
  34. J. D. Greeley, A. D. Le, C. X. Poulos, and H. Cappell, Psychopharmacology (Berl), 96 (1), 36-39 (1988).
  35. R. Hamilton, O. Hung, J. Gold et al., J. Toxicol. Clin. Toxicol., 35 (5), 553 (1997).
  36. C. Harrison, D. Smart, and D. G. Lambert, Br. J. Anaesth., 81 (1), 20-28 (1998).
  37. P. Hartvig, S. A. Eckernas, B. S. Lindberg, et al., Pharmacol. Toxicol., 66 (1), 37-40 (1990).
  38. R. J. Hitzemann, B. A. Hitzemann, and H. H. Loh, Life Sci., 14 (12), 2393-2404 (1974).
  39. K. Jhamandas, and M. Sutak, Br. J. Pharmacol., 58 (1), 101-107 (1976).
  40. R. E. Johnson, and J. C. McCagh, Curr. Psychiatry Rep., 2 (6), 519-526 (2000).
  41. B. Jordan, and L. A. Devi, Br. J. Anaesth., 81 (1) 12-19 (1998).
  42. H. R. Kranzler, V. Modesto-Lowe, and E. S. Nuwayser, Alcohol. Clin. Exp. Res., 22 (5), 1074-1079 (1998).
  43. C. J. Lee, T. Akeda, and T. M. Brody, J. Pharmacol. Exp. Ther., 202 (1), 166-173 (1977).
  44. D. Levesque, and S. G. Holtzman, Brain Res., 617 (1), 176-180 (1993).
  45. J. G. Li, C. Chen, J. Yin, et al., Life Sci., 65 (2), 175-185 (1999).
  46. J. Magnan, S. J. Paterson, A. Tavani, and H. W. Kosterlitz, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 319 (3), 197-205 (1982).
  47. A. Mansour, L. P. Taylor, J. L. Fine, et al., J. Neurochem., 68 (1), 344-353 (1997).
  48. T. McDonald, R. Berkowitz, and W. E. Hoffman, J. Neurosurg. Anesthesiol., 11 (4), 255-259 (1999).
  49. M. Minami, T. Nakagawa, T. Seki, et al., Mol. Pharmacol., 50 (5), 1413-1422 (1996).
  50. J. S. Mogil, P. Marek, L. A. O'Toole, et al., Brain Res., 653 (1-2), 16-22 (1994).
  51. J. L. Neisewander, A. J. Nonneman, J. K. Rowlett, and M. T. Bardo, Neurobiol. Aging., 15 (1), 91-97 (1994).
  52. C. P. O'Brien, R. Greenstein, J. Ternes, and G. E. Woody, Ann. N.Y. Acad. Sci., 311, 232-240 (1978).
  53. P. G. O'Connor, and Th. R. Kosten, JAMA, 279 (3), 229-234 (1998).
  54. G. W. Pasternak, and S. H. Snyder, Nature, 253 (5492), 263-265 (1973).
  55. C. B. Pert, G. Pasternak, and S. H. Snyder, Science, 182 (4119), 1359-1361 (1973).
  56. C. B. Pert, and S. H. Snyder, Mol. Pharmacol., 10 (6), 868-879 (1974).
  57. D. N. Pfohl, J. I. Allen, R. L. Atkinson, et al., NIDA Res. Monogr., 67, 66-72 (1986).
  58. J. Pohl, Zeitschr. Ges. Exp. Med., 17, 370-378 (1915).
  59. R. M. Quock, T. H. Burkey, E. Varga, et al., Pharmacol. Rev., 51 (3), 503-532 (1999).
  60. A. K. Rattan, and G. A. Tejwani, Pharmacology, 48 (1), 30-40 (1994).
  61. A. E. Remmers, and F. Medzihradsky, J. Neurochem., 57 (4), 1265-1269 (1991).
  62. R. B. Resnick, R. S. Kestenbaum, A. Washton, and D. Poole, Clin. Pharmacol. Ther., 21 (4), 409-413 (1977).
  63. R. B. Resnick, J. Volavka, A. M. Freedman, and M. Thomas, Am. J. Psychiatry, 131 (6), 646-650 (1974).
  64. S. Shah, A. Duttaroy, B. T. Chen, et al., Brain Res. Bull., 42 (6), 479-484 (1997).
  65. E. J. Simon, J. M. Hiller, J. Groth, and I. Edelman, J. Pharmacol. Exp. Ther., 192 (3), 531-537 (1975).
  66. R. Spanagel, Lancet, 354 (9195), 2017-2018 (1999).
  67. C. E. Spivak, C. L. Beglan, B. K. Seidleck, et al., Mol. Pharmacol., 52 (6), 983-992 (1997).
  68. C. E. Spivak, and C. L. Beglan, Synapse, 38 (3), 254-260 (2000).
  69. C. K. Surratt, P. S. Johnson, A. Moriwaki, et al., J. Biol. Chem., 269 (32), 20548-20553 (1994).
  70. A. Tempel, E. L. Gardner, and R. S. Zukin, J. Pharmacol. Exp. Ther., 232 (2), 439-444 (1985).
  71. M. Titeler, R. A. Lyon, M. J. Kuhar, et al., Eur. J. Pharmacol., 167 (2), 221-228 (1989).
  72. K. G. Verebey, and S. J. Mule, NIDA Res. Monogr., 67, 73-81 (1986).
  73. J. M. White, and R. J. Irvine, Addiction, 94 (7), 961-972 (1999).
  74. H. Xu, Y. F. Lu, J. S. Partilla, et al., Synapse, 32 (1), 23-28 (1999).
  75. W. Xu, F. Ozdener, J. G. Li, et al., FEBS Lett., 447 (2-3), 318-324 (1999).
  76. N. Yabaluri, and F. Medzihradsky, J. Neurochem., 68 (3), 1053-1061 (1997).
  77. B. C. Yoburn, R. R. Goodman, A. H. Cohen, et al., Life Sci., 36 (24), 2325-2332 (1985).
  78. B. C. Yoburn, F. A. Nunes, B. Adler, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 239 (1), 132-135 (1986).
  79. B. C. Yoburn, V. Sierra, and K. Lutfy, Brain Res., 529 (1-2), 143-148 (1990).
  80. B. C. Yoburn, S. Shah, K. Chan, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 51 (2-3), 535-539 (1995).
  81. J. E. Zadina, S. L. Chang, L. J. Ge, and A. J. Kastin, J. Pharmacol. Exp. Ther., 265 (1), 254-262 (1993).
  82. P. Zhang, P. S. Johnson, C. Zöllner, et al., Mol. Brain Res., 72 (2), 195-204 (1999).
  83. D. M. Zimmerman, and J. D. Leander, NIDA Res. Monogr., 96, 50-60 (1990).
  84. R. S. Zukin, A. Tempel, and E. L. Gardner, NIDA Res. Monogr., 54, 146-161 (1984).

–егиональный лечебно-диагностический медицинский центр "Ѕехтерев", 198096 —анкт-ѕетербург, ул.  орабельна€ д.6, “ел. (812) 183-93-57, 324-04-18, 232-35-17, факс (812) 328-13-24, E-mail: prgolovko@mail.ru ** ”ниверситет штата «ападна€ ¬иржини€, —Ўј, Box 9151, Morgantown, WV 26505-9151, U.S.A., тел. (304) 293-15-28, факс (304) 293-02-65, E-mail: Luba 105@hotmail.com.

—ведени€ об авторах

√оловко јлександр »ванович. «аведующий стационарным отделением регионального лечебно-диагностического медицинского центра "Ѕехтерев", доктор медицинских наук профессор. 195027, —анкт-ѕетербург, Ѕольшеохтинский пр., дом 31, кв.5; д.т. 227-20-22, (отв. за переписку), сл. тел. 183-93-57, 183-92-75, 324-04-18. E-mail: prgolovko@mail.ru

√оловко Cергей »ванович. —тарший научный сотрудник ÷ентра, кандидат медицинских наук. 197348, —анкт-ѕетербург, Ѕогатырский пр., дом 4, кв.724; д.т. -393-11-18, сл. тел. 183-93-57, 183-92-75, 324-04-18, 393-85-09.

Ћеонтьева Ћюбовь ¬ладимировна. јссистент-исследователь ”ниверситета шт.«ападна€ ¬иржини€, Box 9151, Morgantown, WV 26505-9151, U.S.A., тел. (304) 293-15-28, факс (304) 293-02-65, E-mail: Luba105@hotmail.com.

–оманенко ќлег »ванович. ќрдинатор стационарного отделени€ ÷ентра, кандидат медицинских наук. 198005, —анкт-ѕетербург, 4-€  расноармейска€ ул., дом 2/35, кв. 45; д.т. 316-40-79, сл. тел. 183-93-57, 183-92-75, 324-04-18.

 оноплин ƒмитрий јлексеевич. ќрдинатор стационарного отделени€ ÷ентра. 193177, —анкт-ѕетербург, ул.  араваевска€, дом 22, кв. 15; д.т. 107-39-42, сл. тел. 183-93-57, 183-92-75, 324-04-18.

Abstract

A.I.Golovko*, S.I.Golovko, L.V.Leontieva**, O.I.Romanenko, D.A.Konoplin

The molecular aspects of pharmacological activity of naltrexone and naloxone

Regional therapy and diagnostics medicinal center "Behterev", 6.Korabelnaja str., Saint Petersburg, 198096, RUSSIA; Phone (812) 183-93-57, 324-04-18, 232-3517; Fax (812) 321-13-24, E-mail: prgolovko@mail.ru **West Virginia University, Box 9151, Morgantown, WV 26505-9151, U.S.A., Phone (304) 293-15-28, Fax (304) 293-02-65, E-mail: Luba 105@hotmail.com.

*-To whom all correspondence should be addressed.

Naloxone and naltrexone have been shown to have therapeutic use in medicine. These drugs are a competitive antagonists of opioid receptors. It was demonstrated by mutagenesis studies that several amino acids within the transmembrane domains were important for naloxone and naltrexone binding. By using a site-directed mutagenesis technique it was found that replacement of only a single amino acids residues markedly alters the affinity for antagonists. Some mutations may afford agonist-like properties of antagonists. Chronic administration of opioid antagonists produces increasing opioid receptors density and increasing potency of agonists. This supersensitivity and overdose possibilities after chronic naltrexone treatment in heroin abusers are discussed.

Ќазад   содержанию   содержанию
 
   наверх 
Copyright © "Ќар ом" 1998-2012 E-mail: webmaster@narcom.ru ƒизайн и поддержка сайта
Rambler's Top100