Новости  О сервере  Структура  Адреса и ссылки  Книга посетителей  Форум  Чат Поиск по сайту

Кабинет нарколога Наркология on-line Прием доктора Пилюлькина Ликбез  Химия и жизнь Мифы и легенды Если друг оказался вдруг... Правдивые истории Частые вопросы Проверь себя  Родительский уголок Родители родителям Ранняя диагностика Агитпросвет  Закон сур-р-ов! Законы и нормативные документы Даешь систему!  Сверхценные идеи Косые взгляды Глас народа  Самопомощь Виртуальная группа Анонимные Наркоманы Сокрушающий курс  Халява, please! Издания Наркома.ру Классики жанра

НЕЙРОХИМИЯ СИНДРОМА ПСИХИЧЕСКОЙ ЗАВИСИМОСТИ ПРИ АДДИКТИВНЫХ БОЛЕЗНЯХ ХИМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ

Состояние зависимости представляет сложнейшую область медицины, в которой тесно переплетены нейрохимические, генетические, психологические, социальные и культурные факторы [1, 2]. В структуре большого наркоманического синдрома психическая (психологическая) зависимость от психоактивных веществ (ПАВ) отличается наибольшей продолжительностью. Она может сопутствовать явлениям физической зависимости, развивающимся вслед за прекращением действия ПАВ, сохраняться длительное время после ослабления и исчезновения синдрома физической зависимости. И.Н.Пятницкая определяет синдром психической зависимости как совокупность психического влечения к ПАВ и способности достижения состояния психического комфорта в интоксикации [3]. В интерпретации психолога под синдромом психической зависимости понимают "психическое новообразование, проявляющееся в непреодолимом стремлении (влечении) человека постоянно принимать наркотический или другой препарат с тем, чтобы вновь испытать желаемые ощущения, либо устранить явления психологического дискомфорта" [4]. В рамки данных толкований синдрома укладываются и иные его определения (см. обзоры [5, 6]).

Синдром психической зависимости, как составная часть аддиктивной болезни, формируется с участием ряда психических процессов: мотиваций, эмоций, памяти.

Эмоция – реакция в виде субъективно окрашенного переживания индивида, отражающего значимость для него воздействующего раздражителя или результата собственного действия (удовлетворение или неудовлетворение) [7]. Нередко причиной возникновения отрицательных эмоций является актуализация потребностей, а их удовлетворение формирует положительные эмоции [8]. В таком случае актуализация потребностей предшествует мотивации, т. е. процессу активирования хранящихся в памяти следов тех внешних объектов, которые способны удовлетворить имеющуюся у организма потребность, и тех действий, которые способны привести к ее удовлетворению. Мотивацию можно рассматривать как "опредмеченную потребность" [9].

Объединение описанных понятий необходимо для более четкого представления о природе синдрома психической зависимости, о механизмах аддиктивного поведения (в клинико-диагностическом аспекте аддиктивное поведение, по-видимому, может рассматриваться в качестве начального звена зависимого поведения [4, 10]. Если оценивать данные категории через призму Международной классификации болезней МКБ-10, то аддиктивное поведение относится к F 10.1-F 19.1 "неоднократное употребление ПАВ с вредными последствиями", а зависимое поведение – к F 10.2-F 19.2 "синдром зависимости от ПАВ"). Такие попытки предпринимались в рамках теории функциональных систем, теории доминанты, авторской концепции "флуктуирующего эмоционального градиента", теории об общности нейроанатомических и нейрохимических субстратов различных типов химической зависимости [2, 11-19].

Ясно, что подобные вопросы могут находиться в компетенции различных наук: физиологии, анатомии, психологии, нейрохимии и др. [6, 20, 21]. Это прослеживается в структуризации патогенеза синдрома психической зависимости, рассматриваемого с различных позиций:

• структурно-анатомических, под которыми понимают совокупность вовлеченных в формирование синдрома структур головного мозга;
• нейрофизиологических, включающих взаимодействие структур головного мозга, формирование новых межнейронных связей в процессе становления синдрома психической зависимости, память об эффектах психоактивного вещества, многоуровневые взаимодействия структур в период аддиктивного поведения, нейрональные основы психических процессов, обеспечивающих поддержание синдрома и т. д.;
• нейрохимических, подразумевающих комплекс нейромедиаторных систем, вовлеченных в возникновение и поддержание синдрома психической зависимости, динамические нарушения различных видов синаптической передачи в процессе наркотизации (алкоголизации) и после нее, изменения механизмов передачи внеклеточного сигнала внутрь нейрона, в том числе и реакции генома на воздействие ПАВ.

Понимание нейрохимических основ синдрома психической зависимости предполагает рассмотрение проблемы на уровне единичного нейрона, нейронных популяций, отдельных структур головного мозга. Главными объектами изучения остаются процессы, протекающие в рамках структурно-метаболических комплексов клетки: механизмы энергообмена, синтеза белков и биологически активных веществ, передача информации (синаптическая и парасинаптическая нейротрансмиссия), хранение генетической информации и др. [22, 23].

Данный обзор ограничивается рассмотрением некоторых аспектов синдрома психической зависимости, относящихся к состоянию нейромедиаторных систем. В первую очередь к механизмам синтеза, экзоцитоза нейротрансмиттеров, процессам передачи информации внутрь нервной клетки. Изучение особенностей синаптической передачи, изменений ее в процессе наркотизации (алкоголизации) и в период ремиссии позволяет прогнозировать риск формирования синдрома психической зависимости [24-27] и служит основой для оптимизации фармакологической коррекции психического состояния пациентов во время лечения [28]. Предполагается обсудить в качестве нейрохимических коррелят психической зависимости данные тех экспериментов, в которых имело место исчезновение регистрируемых признаков абстиненции после длительных интоксикаций психоактивным веществом. Такой подход был необходим для дифференцировки синдромов психической и физической зависимости. Вместе с тем следует признать, что при интерпретации нейрохимических данных некоторых экспериментов подобные разграничения были затруднены. Следовательно, обсуждаемые параметры возможно соотносить с синдромом физической зависимости и толерантностью.

Экспериментальные подходы для оценки значения изменений нейропередачи в формировании синдрома психической зависимости достаточно многочисленны. Они не ограничиваются только изучением различных уровней нейротрансмиссии в процессе наркотизации (алкоголизации) и после нее, но и дополняются методиками, в которых аддиктивное поведение оценивают на фоне системного или локального введения фармакологических препаратов, модулирующих различные нейромедиаторные системы [29, 30]. Широко используются методы по разрушению структур головного мозга, линии животных с различной склонностью к наркотизации (алкоголизации), либо имеющие те или иные мутации генов [20, 26, 31].

Следует признать, что основные сведения по рассматриваемой проблеме получены в экспериментах с однократным введением ПАВ, либо на фоне формирования толерантности (хроническая интоксикация) и в условиях абстинентного синдрома. Эти данные сложно применить для понимания синдрома психической зависимости. Поэтому изучение различных звеньев нейротрансмиссии в плане понимания нейрохимических аспектов синдрома чаще осуществляется в период ремиссии, когда нарушения могут и не выявляться. Тем не менее, в ряде исследований удавалось подтвердить изменения оборота нейротрансмиттеров, свойств пре- и постсинаптических рецепторов, активности ионных каналов и каскадов трансдукции, экспрессии генов в различные сроки (сутки-недели) после окончания хронической интоксикации экспериментальных животных психоактивными веществами [32-36]. В этом отношении особый интерес представляют изменения различных уровней нейропередачи в условиях повторного введения наркотика животным, ранее хронически получавшим данное ПАВ, а также влияние на подобные сдвиги модуляторов нейротрансмиттерных систем ("фармакологических зондов") [32, 35]. Выше уже отмечалось, что использование фармакологических препаратов в процессе восстановления аддиктивных форм поведения "зависимых" животных представляется важным как с точки зрения понимания нейрохимических основ формирования синдрома психической зависимости, так и для оптимизации поиска противорецидивных лекарственных средств.

В контексте формирования синдрома психической зависимости основное внимание исследователей по-прежнему привлекают процессы синаптической передачи с участием биогенных аминов (дофамина, норадреналина, серотонина) [37, 38]. Считается, что роль дофамина (ДА) наиболее значима для развития синдрома психической зависимости, тогда как норадреналин больше вовлечен в механизмы физической зависимости и абстиненции. Убедительные доказательства для подобных разграничений применительно к серотонину в настоящее время отсутствуют.

Установлены изменения различных звеньев дофаминовой нейропередачи после хронических воздействий ПАВ. Например, отмечалось достоверное повышение калий-стимулированного высвобождения ¹⁴С-дофамина из срезов стриатума крыс через 42 часа с момента окончания длительной морфинизации (8 суток в нарастающей дозе) [39]. Учитывая небольшой срок абстиненции, было бы некорректно относить выявленные нейрохимические сдвиги только к патогенетическим механизмам синдрома психической зависимости. Вполне оправданным может быть использование полученных данных и для понимания феномена физической зависимости и толерантности. Нарушения экзоцитоза ³Н-дофамина из срезов стриатума крыс выявлялись даже через три недели от момента завершения хронической интоксикации морфином. Однако направленность изменений зависела от методики наркотизации. В группе животных, получавших опиат один раз в сутки в дозе 10 мг/кг на протяжении двух недель, высвобождение нейромедиатора усиливалось на 28% в сравнении с контролем. Другая группа крыс подвергалась более интенсивной наркотизации: морфин вводили в нарастающей дозе (15 мг/кг/сут – 150 мг/кг/сут) три раза в день на протяжении 6 суток. Через три недели после финальной инъекции в срезах стриатума обнаружено достоверное угнетение экзоцитоза ³Н-дофамина [35].

Получены данные об изменениях других показателей ДА-ергических систем головного мозга (концентрации дофамина и мРНК для рецепторов, активности аденилатциклазы, экспрессии "ранних" генов) длительное время после окончания хронического воздействия морфином [32, 35, 36]. По-видимому, уместнее говорить о нарушениях эффективности дофаминергической нейропередачи в целом. Подобное утверждение соответствует результатам изучения электрической активности дофаминовых нейронов экспериментальных животных в разные сроки после окончания хронической наркотизации, когда отсутствовали признаки физической зависимости и толерантности. Так, с использованием электрофизиологических методов оценивали функциональную активность нейронов мезолимбических структур крыс после длительной морфинизации. Как оказалось, в течение первой недели электрофизиологические характеристики были достоверно снижены в сравнении с контролем. К исходу 2-й недели после лишения морфина наблюдалось восстановление изучаемых данных. В случае же повторной инъекции наркотика на 14-й день наблюдалось достоверно более высокое усиление электрической активности нейронов в сравнении с соответствующим показателем у крыс контрольной группы, получивших морфин впервые. Авторы заключили, что исчезновение симптомов физической зависимости не соответствовало динамике изменений активности дофаминергических нейронов мезолимбических структур. На этом основании высказывается сомнение в участии мезолимбических дофаминовых систем в нейробиологических механизмах синдрома физической зависимости. Усиление реакций "зависимых" крыс на повторное введение наркотика объяснено с позиций повышения чувствительности опиоидных рецепторов к действию агониста. [40, 41].

Приведенным данным соответствуют результаты исследований, в которых оценивались нейрохимические показатели после повторного введения ПАВ "зависимым" животным [32, 42]. Например, в течение недели после окончания хронической морфинизации изучали высвобождение дофамина из прилежащего ядра крыс в ответ на повторное однократное введение наркотика. К исходу первых суток после отъема ПАВ базальный экзоцитоз не изменялся после введения морфина в тестирующей дозе (у интактных животных наркотик повышал значение показателя на треть от исходного). На второй и седьмой дни после прекращения хронической интоксикации морфин повышал высвобождения дофамина так же, как в контроле, а к исходу третьих и пятых суток усиление экзоцитоза в ответ на повторное введение ПАВ достоверно превышало соответствующий прирост у интактных крыс [32].

Можно говорить о варианте адаптации дофаминовых нейронов мезолимбических структур в результате хронической морфинизации и о повышении их чувствительности к повторному воздействию наркотиком. Подобное состояние может служить основой для поддержания синдрома психической зависимости и обеспечивать положительную мотивацию на продолжение наркотизации.

Повышенная активность дофаминергических нейромедиаторных систем подтверждается исследованиями чувствительности к действию ДА-агониста апоморфина. Возрастание фармакологической активности апоморфина установлено на морфинзависимых крысах и мышах [43, 44], а также при обследовании добровольцев - героиновых наркоманов [45].

Несколько иной путь оценки значимости состояния дофаминовых нейромедиаторных систем для формирования синдрома психической зависимости использован в работе [46]. Крысы длительно получали ДА-антагонист флупентиксол (блокирует как D1-, так и D2-рецепторы), а животным контрольной группы вводили эквивалентное количество растворителя. В условиях длительного воздействия антагонистом формировалась повышенная чувствительность дофаминовой нейропередачи, обусловленная преимущественно нарастанием плотности ДА-рецепторов (феномен, называемый up-regulation, и выявляемый при хронической аппликации антагонистов других нейрорецепторов). Наркогенная активность героина (оценивалась по условной реакции предпочтения места) у животных опытной группы многократно превышала соответствующий показатель в сравнении с контролем. Результаты приведенной работы могут иметь и прикладное значение, поскольку антагонисты ДА-рецепторов (нейролептики) широко используются в противорецидивной терапии алкоголизма и наркоманий [28, 47]. Вероятно, особого внимания в таких случаях заслуживает период завершения терапии нейролептиком (постепенное снижение суточной дозы, переход на другой препарат и пр.).

Выяснению роли отдельных звеньев дофаминовых систем в формировании синдрома психической зависимости помогают эксперименты на мутантных линиях грызунов. Такие животные лишены какого-то белка, участвующего в осуществлении ДА-ергической синаптической передачи (ферменты синтеза или деградации ДА, белки систем обратного захвата, рецепторы, гуаниннуклеотидсвязывающие белки, аденилатциклазы, протеинкиназы, регуляторные белки "ранних" генов и т.д.).

Так, положительные подкрепляющие свойства морфина (изучались с помощью условной реакции предпочтения места) были достоверно выше у мышей-мутантов, лишенных гена белка-транспортера дофамина. Объяснение кроется в повышении концентрации синаптического ДА у мышей-мутантов и в усилении роли нейромедиатора в функционировании reward system [48]. Напротив, аддиктивный потенциал морфина (также оценивался по формированию условной реакции предпочтения места) не проявлялся у мышей, лишенных генов для ключевого фермента синтеза катехоламинов тирозингидроксилазы и для регуляторного белка CREB (cyclic AMP response element-binding protein) [49, 50]. Приведенные исследования свидетельствуют о вовлечении в формирование синдрома психической зависимости различных звеньев катехоламинергической нейротрансмиссии.

Выявлен повышенный наркогенный потенциал кокаина у мышей, дефицитных по 1В-подтипу серотониновых рецепторов [31]. Высказано предположение о возможных фенотипических девиациях (в данном контексте – вероятность формирования синдрома психической зависимости от ПАВ) на основе генетических особенностей рецепторного уровня трансдукции. Подобный подход справедлив и в отношении рецепторов дофамина. Общеизвестна роль ДА-рецепторов D1- и D2-подтипов в формировании синдрома психической зависимости [51]. В последние годы выяснилось, что следует также учитывать и генетические разновидности внутри самих подтипов рецепторов. Например, соотношение двух изоформ дофаминовых рецепторов D2-подтипа D2S (short form, имеет более короткую полипептидную цепь) и D2L (long form) в головном мозге мышей оказывает существенное влияние на формирование синдрома психической зависимости от морфина. Так, животные, лишенные D2L-рецепторов, оказались неспособны к выработке условнорефлекторной реакции предпочтения места при наркотизации морфином. Кроме того, такие мыши хуже обучались навыку активного избегания в ответ на воздействие электрическим током. По-видимому, для реализации подкрепляющих эффектов опиата важны состояние дофаминергической нейропередачи с участием D2L-рецепторов, а также процессы обучения и памяти. Для проявления наркогенной активности кокаина рассматриваемый сайт ДА-рецепторов не играл особой роли. [52].

Использование грызунов-мутантов обеспечило прогресс в экспериментальном обосновании роли сопряженных с катехоламинергической передачей "ранних" генов в патогенезе синдрома психологической зависимости [53-55]. Этот вопрос рассматривается ниже. Участие систем первичных и вторичных мессенджеров в формировании аддиктивного поведения проще оценивать с использованием фармакологических модуляторов ("зондов") [5, 30, 56, 57].

Перспективными с точки зрения прогнозирования формирования синдрома психологической зависимости представляются эксперименты, в которых проводятся корреляционные связи между нейрохимическим паттерном организма и вероятностью развития аддиктивного поведения. Чаще для этой цели используют линии животных, склонных к быстрой наркотизации (алкоголизации).

В работе [26] сравнивались показатели катехоламинергических систем лимбических структур двух линий мышей: с высокой и низкой алкогольной и наркотической мотивацией (соответственно опытная и контрольная группы животных). У мышей опытной группы отмечены достоверные отличия следующих "базальных" показателей в сравнении с контролем: более низкая концентрация дофамина и норадреналина; снижение скорости метаболизма дофамина; более высокое сродство D2-антагониста ³Н-спиперона к рецепторам синаптических мембран (определялось по константе диссоциации радиолиганда) при статистически не различимых значениях плотности D2-рецепторов (определялась по показателю Bmax). Концентрации предшественника катехоламинов диоксифенилаланина у мышей обеих групп статистически не различались. Реагирование оцениваемых показателей в ответ на однократное воздействие морфином или этанолом также характеризовалось межлинейными отличиями. Так, ПАВ ускоряли метаболизм ДА в опытной группе, в то время как у контрольных мышей выявлялась противоположная реакция. Морфин и этанол не вызывали изменений специфического связывания ³Н-спиперона с синаптическими мембранами контрольных животных, в то время как у мышей с положительной алкогольной и наркотической мотивацией связывание лиганда понижалось (в случае морфина - недостоверно). Очевидно, что оценка "базальных" показателей катехоламинергических систем мозга, может представлять интерес с точки зрения прогнозирования возможности развития аддиктивной болезни.

В ряде работ продемонстрированы достоверные различия между нейрохимическими показателями мезолимбических ДА-ергических систем у крыс линий Fischer и Lewis, отличающихся по скорости развития зависимости от наркотиков. Такие данные получены в отношении активности тирозингидроксилазы [24], концентрации транспортных белков нейрофиламентов [25], экспрессии "раннего" гена fos-B [58]. Вместе с тем следует учитывать, что межлинейные различия в скорости формирования синдрома психической зависимости могут определяться особенностями и других нейромедиаторных систем: опиоидергических [59, 61], ГАМК-ергических [60], неопиоидных нейропептидов [62], эндоканнабиноидных [63].

В практической наркологии стало возможным оценивать состояние центральных дофаминергических нейромедиаторных систем по ряду биохимических показателей в периферической крови [27, 64], а также с помощью позитронно-эмиссионной томографии [65, 66]. Получаемые в таких исследованиях данные важны для понимания роли ДА-ергических систем в патогенезе аддиктивных заболеваний, представляют интерес с точки зрения диагностики алкоголизма и наркоманий и их прогнозирования. Решению последней задачи служат также работы, выясняющие связи между аддиктивным поведением и полиморфизмом генов, регулирующих дофаминовые системы.

Количественные параметры полиморфизма нуклеотидных последовательностей отдельных локусов генов соотносятся с наличием аддиктивной болезни у обследуемых, что обеспечивает определение риска формирования болезни [27, 67, 68]. В качестве контроля в подобных исследованиях участвуют здоровые добровольцы. Часто опытную группу участников эксперимента делят по наследственной отягощенности [27], способам введения наркотика [69], наличию сопутствующих алкоголизму или наркомании психических заболеваний [70]. Прогностическая значимость получаемых при этом данных значительно повышается. Среди генов катехоламинергических систем, полиморфизм нуклеотидных последовательностей которых положительно коррелирует с аддиктивной патологией, следует назвать локусы хромосом, ответственные за синтез тирозингидроксилазы, дофамин- и серотонинтранспортного белка, катехоламин-О-метилтрансферазы, D2- и D4-рецепторов, серотониновых рецепторов 5HT1B [23, 27, 67, 68, 71]. Доказана связь генотипических особенностей серотонинтраспортного белка с этиологией алкоголизма [71]. В то же время пока не удалось доказать связь полиморфизма генов серотонинтраспортного белка, серотониновых рецепторов подтипа 2A (5-НТ2А) и D3-рецепторов с риском развития героиновой наркомании [69]. Не выявлены корреляции между вероятностью формирования синдрома психической зависимости от этанола и особенностями нуклеотидных последовательностей локусов хромосом для серотониновых рецепторов 5-НТ2А и 5-НТ2С [71].

Нейропередача с участием глутамата и аспартата (возбуждающие аминокислоты - ВАК), гамма-аминомасляной кислоты и глицина (тормозные аминокислоты) в центральной нервной системе представлена значительно богаче в сравнении с трансмиссией, опосредуемой другими нейромедиаторами. Аминокислотная трансдукция сигнала в основном базируется на изменении ионной проницаемости нейрональных мембран (ионотропные глутаматные-, ГАМК_А- и глициновые рецепторы), но возможно и участие в процессе нейропередачи систем вторичных мессенджеров (метаботропные глутаматные рецепторы, ГАМК_Б-рецепторы) [56, 72].

Вовлечение изменений аминергической трансдукции в патогенез наркоманий и алкоголизма не вызывает сомнений [56, 73, 74]. Фармакологические "зонды", модулирующие различные звенья глутаматергических и ГАМК-ергических систем, способны изменять процесс формирования аддиктивного поведения [56, 75-78], влияют на выраженность абстинентного синдрома [78-81] и скорость восстановления приема различных ПАВ (reinstatement) у "зависимых" животных [37, 56].

Об участии изменений аминокислотной нейропередачи в формировании и поддержании синдрома психической зависимости могут свидетельствовать нарушения различных уровней данной трансмиссии после прекращения действия ПАВ, когда исчезают проявления физической зависимости. Так, через 2 суток с момента окончания хронической алкоголизации крыс в мозжечке определялось повышенное содержание a ₆-субъединицы ГАМК_А-рецептора, а в гиппокампе достоверно снижалось соотношение мРНК, кодирующих сплайс-варианты g ₂-субъединицы, соответственно, g _2L (long isoform) и g _2S (short isoform). Концентрация белка a ₆-субъединицы в мозжечке "зависимых" крыс возвращалась к исходному уровню лишь к седьмым суткам после окончания хронической алкоголизации. По времени изменения соотношения субъединиц рецептора сохранялись дольше в сравнении с признаками абстиненции, что может свидетельствовать о значимости выявленных сдвигов в формировании синдрома психической зависимости [82]. Достоверные нарушения специфического связывания ³Н-глутамата с N-метил-D-аспартатными рецепторами выявлены в гиппокампе умерших алкоголиков. При этом последнее употребление спиртных напитков имело место не менее 5 суток до смерти [83].

В электрофизиологических экспериментах установлено длительное (до 40 суток) ослабление тормозной функции ГАМК-ергических систем гиппокампа после хронической алкоголизации крыс [84]. На протяжении многих месяцев у "зависимых" от этанола крыс в названной структуре выявлялось снижение числа ГАМК-иммуннореактивных нейронов [85]. G.Martin и др. [86] в течение недели после прекращения хронической морфинизации крыс наблюдали нарушения функционирования ионных каналов N-метил-D-аспартатных рецепторов в прилежащем ядре.

Об участии аминокислотных систем в формировании синдрома психической зависимости от этанола свидетельствуют достоверные сдвиги экспрессии генов ферментов метаболизма ГАМК и глутамата, субъединиц рецепторов данных аминокислот, отмеченные в париетально-затылочной коре крыс через месяц после отъема этилового спирта. Предположено, что выявленные изменения имеют отношение к модуляции процессов памяти о подкрепляющих эффектах этанола [87]. Сходное заключение следует из работы [88], в которой показаны нарушения длительной потенциации в гиппокампе крыс на протяжении нескольких месяцев после прекращения хронической алкоголизации. Основой подобного явления следует считать адаптационные перестройки ГАМК- и глутаматергических систем.

Исследование структуры генов, кодирующих белки различных звеньев аминокислотных нейромедиаторных систем, свидетельствуют о связи между полиморфизмом нуклеотидов и наличием мотивации на употребление ПАВ. Применительно к синдрому психической зависимости от этанола такие данные получены для генов, регулирующих синтез a ₁-, a ₆-, b ₂- и g ₂-субъединицы ГАМК_А-рецептора [89-91]. Выявленным вариациям генотипа мотивированных на употребление ПАВ грызунов соответствовали особенности их нейрохимического паттерна, включая концентрации мРНК и белков различных уровней аминокислотной нейротрансмиссии [91-93]. Вовлечение в процесс развития синдрома психической зависимости от этанола a ₁- и g ₂-субъединицы ГАМК_А-рецептора подтверждено с помощью антисенсов [94]. Антисенсы представляют собой короткие цепочки нуклеотидов, блокирующих мРНК и предупреждающие участие измененных мРНК в синтезе белков в рибосомах.

Следует признать, что к данным исследований, в которых определялась прогностическая значимость нейрохимических показателей для возможности формирования синдрома психической зависимости от этанола, следует относиться с определенной осторожностью. Механизмы наркотической активности этого вещества включают его способность взаимодействовать с нейрональными мембранами. Этанол не является специфическим лигандом для нейрорецепторов и может изменять их функциональное состояние путем модификации липидной матрицы мембран, а также посредством аллостерических взаимодействий. На формирование синдрома психической зависимости влияют скорость и особенности метаболизма этанола [95, 96].

Опиоидные нейропептиды наряду с катехоламиновыми системами представляются особенно важными для реализации синдрома психической зависимости от ПАВ. Функционирование механизмов вознаграждения протекает при тесном взаимодействии медиаторов различной нейрохимической принадлежности. В данной иерархии опиоидные нейропептиды занимают одно из ключевых мест. Для подтверждения можно сослаться на результаты исследований, в которых изменения аддиктивного поведения достигались с помощью модуляторов опиоидергической нейропередачи. Так, антагонист опиоидных рецепторов налтрексон ослаблял наркогенный потенциал кокаина у крыс (оценивался по реакции предпочтения места) [97]. Налтрексон и его производное налмефен угнетали подкрепляющие эффекты этанола у крыс [98]. Неселективный опиоидный антагонист налтрексон и избирательный m ₁-антагонист налоксоназин тормозили формирование синдрома психической зависимости от морфина у крыс. Дельта-антагонист налтриндол в этом плане был неэффективен [99].

При изучении роли опиоидных нейромедиаторных систем в развитии синдрома психической зависимости часто используют традиционный подход: оценивают аддиктивный потенциал различных ПАВ на грызунах-мутантах или на фоне антисенсов. К примеру, не выявлен наркогенный эффект морфина и никотина у мышей, лишенных гена для m -опиоидных рецепторов [100, 101]. Напротив, подкрепляющие эффекты морфина усиливались в экспериментах на мышах, лишенных гена для белка аррестина. Этот белок участвует в десенситизации m -рецепторов. После взаимодействия с агонистом происходит фосфорилирование рецептора. Далее рецептор связывается с белком аррестином, отщепляется от G-белка и подвергается интернализации (эндоцитоз, секвестрация). В последующем возможно восстановление исходного состояния опиоидного рецептора посредством дефосфорилирования и отщепления лиганда. Завершается процесс встраиванием рецептора в клеточную мембрану (рециклизация) и восстановлением его функциональной активности (ресенситизация). Таким образом, аррестин на начальном этапе перечисленных событий может разобщать опиоидергическую нейротрансмиссию. Аддиктивное действие кокаина в подобных условиях эксперимента не изменялось [102]. Блокада d -опиоидной нейропередачи у мышей с помощью антисенсов к мРНК для d -опиоидных рецепторов сопровождалась понижением наркогенной активности морфина [103].

Подобные исследования можно назвать переходными к последующему построению корреляционных связей в системе «особенности генома и нейрохимического паттерна ® повышенная вероятность формирования синдрома психической зависимости» для конкретного организма. Правомочность такого подхода подтверждает работа [104], в которой установлены достоверные различия показателей опиоидергических нейромедиаторных систем у двух линий крыс с различной мотивацией на потребление ПАВ. Практическая наркология получила возможность прогнозировать возможность формирования аддиктивной болезни, основываясь на сведениях о полиморфизме генов опиоидергических нейромедиаторных систем. Так, нуклеотидным вариациям гена m -рецептора человека в области, кодирующей аминокислоту положения "40", соответствовали изменения чувствительности рецептора к действию агонистов. На этом основании подобное явление предложено рассматривать как предиспонирующий фактор для развития аддиктивной патологии [105]. Обнаружены положительные корреляционные связи между полиморфизмом нуклеотидных последовательностей в интроне 2 (некодирующая область) гена для m -рецептора китайских героиновых наркоманов и суточной дозой потребляемого наркотика [106]. Изучение полиморфизма гена d -опиоидного рецептора человека позволило отклонить как недостоверную связь вариаций структуры участка "921" (кодирующая область) с аддиктивными болезнями человека [107], в то время как между полиморфизмом нуклеотидов участка "307" (кодирующая область) и возможностью развития героиновой наркомании выявлена положительная корреляционная связь [108]. Перспективным направлением считается обоснование связей полиморфизма m -опиоидного рецептора человека и возможностью развития синдрома психической зависимости от амфетаминов [109].

Анализ информации о вовлечении других нейротрансмиттеров в формирование синдрома психической зависимости позволяет с определенной уверенностью говорить о значимости неопиоидных нейропептидов, ацетилхолина, эндогенных лигандов каннабиноидных рецепторов [110-112].

Эндоканнабиноидные системы включают каннабиноидные рецепторы (СВ1 и СВ2) и их лиганды арахидоноил этаноламид и 2-арахидоноилглицерол. Каннабиноидные рецепторы рассматриваются как основная мишень для алкалоидов конопли (каннабиса) Cannabis sativa, в первую очередь для ∆⁹-тетрагидроканнабинола. Подкрепляющая активность этих соединений реализуется с участием reward system, а нейрохимической основой процесса является модуляция экзоцитоза других нейротрансмиттеров, в первую очередь катехоламинов [63]. Эндоканнабиноидные нейромедиаторные системы можно рассматривать не только в качестве мишени действия самых распространенных наркотических веществ – алкалоидов конопли, но и как существенный элемент патогенеза синдрома психической зависимости от других ПАВ. Такой концепции соответствуют данные об изменениях свойств каннабиноидных рецепторов и концентрации их эндогенных лигандов при действии неканнабиноидных наркотических средств [113-115], а так же материалы экспериментов по оценке аддиктивных свойств различных ПАВ на грызунах-мутантах, лишенных каннабиноидных рецепторов [116-120].

Чаще объектами подобных исследований становились животные, дефектные по каннабиноидным рецепторам центрального типа СВ1. У них замедлялся процесс формирования синдрома психической зависимости от этанола [119], никотина [116], морфина [117, 118]. Однако наркогенный потенциал кокаина и амфетамина у таких грызунов сохранялся [117]. Имеются и противоречивые результаты. Так, в исследовании [117] не подтверждена пониженная аддиктивная активность никотина у мышей-мутантов по каннабиноидным рецепторам СВ1. Сходные результаты получены и в отношении морфина [120]. Объяснения подобных несоответствий кроются, по-видимому, в методических особенностях экспериментов [120].

Эндоканнабиноидная нейротрансмиссия может быть вовлечена в формирование памяти об эйфоригенном действии психоактивных веществ [121-123] и на этом основании иметь прямое отношение к развитию синдрома психической зависимости при наркоманиях и алкоголизме. Все эти положения предопределили интерес к изучению особенностей эндоканнабиноидных нейромедиаторных систем. В частности, предпринимаются попытки оценить прогностическую значимость полиморфизма генов каннабиноидных рецепторов человека для возникновения алкоголизма и наркоманий [124-126].

В последние годы существенно расширен список нейротрансмиттеров и структур головного мозга, вовлеченных в механизмы восстановления аддиктивного поведения. Так, кроме дофамина, норадреналина, глутаминовой и гамма-аминомасляной кислот, ацетилхолина, опиоидных пептидов в механизмах срыва ремиссии (особенно связанных со стрессом) важную роль играет система кортикотропин-рилизинг фактора (corticotropin-releasing factor - CRF). Система CRF важна для реализации отрицательных мотиваций и инициации негативных эмоций при стрессе [73, 127-129]. Кортикотропин-рилизинг фактор можно рассматривать как начальное звено оси "гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников" [37, 111, 129]. Установлено, что ингибирование нейропередачи с участием CRF с помощью антагонистов соответствующих рецепторов предупреждало восстановление аддиктивного поведения грызунов в экспериментальных моделях зависимости от кокаина, героина, морфина, этанола (см. обзор [111]). Надо полагать, что к лекарственным препаратам, используемым ныне в схемах противорецидивной терапии, могут присоединиться и антагонисты рецепторов кортикотропин-рилизинг фактора.

Кроме кортикотропин-рилизинг фактора в патогенез синдрома психической зависимости могут быть вовлечены и другие неопиоидные пептиды: окситоцин [111, 130], ноцицептин или орфанин [131] и субстанция Р [132].

По мнению I.E.M.De Jong и E.R.De Kloet [133], глюкокортикоидные гормоны должны рассматриваться в качестве одного из факторов формирования синдрома психической зависимости. Уровень гормонов в организме, состояние их рецепторов могут оказывать влияние на возникновение мотиваций, эмоциональную сферу, функционирование систем вознаграждения. В будущем, как считают авторы, станет возможным проведение корреляций между показателями системы глюкокортикоидных гормонов, параметрами генетической базы организма и возможностью формирования аддиктивной патологии. Подобное заключение справедливо и в отношении стероидов и их центральных рецепторов.

В патогенезе аддиктивных болезней химической этиологии достаточно очевидно участие циклазных систем (включают циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат, ферменты синтеза и деградации циклических нуклеотидов аденилатциклазу, гуанилатциклазу, фосфодиэстеразу, гуаниннуклеотидсвязывающий белок – G-белок, протеинкиназы, протеинфосфатазы), системы кальция и оксида азота. Перечисленные каскады внутриклеточной трансдукции отличаются сложностью, связаны как с синаптической, так и с парасинаптической передачей информации, способны к взаимовлиянию, вовлечены практически во все рассмотренные выше системы нейропередачи. В экспериментальных условиях оценить значение систем вторичных и третичных мессенджеров для формирования синдрома психической зависимости достаточно сложно из-за ограниченного числа соответствующих модуляторов.

Спорным остается вопрос: можно ли использовать сведения об изменениях тех или иных показателей системы вторичных и третичных мессенджеров для обоснования патогенеза синдрома психической зависимости? Основное противоречие состоит в том, что сдвиги в системах внутриклеточной трансдукции после воздействий психоактивными веществами чаще носят транзиторный характер [134-137]. Хотя имеются и такие работы, в которых длительность изменений показателей выходит за пределы абстинентного периода. Так, в исследовании [138] показано длительное (более трех суток с момента прекращения хронической морфинизации) достоверное повышение активности NO-синтазы (обеспечивает синтез вторичного мессенджера оксида азота) в мозжечке мышей. Нарушения в системе "раннего" гена CREB отмечались в некоторых структурах головного мозга мышей на протяжении 2-х недель после завершения длительной интоксикации морфином [139, 140]. Более трех суток после отмены морфина (9 дней по 20 мг/кг подкожно) наблюдалось достоверное снижение активности Са²⁺/кальмодулинзависимой протеинкиназы II в гиппокампе крыс [141]. Еще более длительным (2 недели с момента прекращения хронической морфинизации) было понижение концентрации другого калицийзависимого белка, кальбиндина, в мозжечке крыс [142].

Вторая проблема состоит в отсутствии убедительных доказательств в пользу того, что между наркогенной активностью ПАВ и их способностью модулировать состояние систем внутриклеточной трансдукции сигнала существует прямая связь. Показано, что в мозге крыс "легкие" наркотики ∆⁹-тетрагидроканнабинол и диэтиламид лизергиновой кислоты вызывали более выраженные изменения экспрессии "раннего" гена с-fos в сравнении с "тяжелыми" наркотиками морфином и кокаином, имеющими больший аддиктивный потенциал [143]. По-видимому, объяснение кроется в недостаточной нейрохимической специфичности системы "ранних" генов.

Еще одна сложность: возможно ли экстраполировать данные исследований секционного материала умерших от передозировки больных наркоманией в интересах дальнейшего изучения нейрохимии синдрома психической зависимости? Работы подобного рода выполнялись в течение длительного времени в лабораториях Японии, Испании и других стран. Выявлены достоверные изменения активности аденилатциклазы I-го подтипа в височной коре наркоманов, умерших от передозировки героином [144]. Во фронтальной коре той же категории умерших отмечалось достоверное повышение содержания различных изоформ гуаниннуклеотидсвязывающего белка [145-147], активность протеинкиназы С уменьшалась [146, 148], в то время как активность протеинкиназы, связанной с G- белком (участвует в фосфорилировании G-белка и тем самым регулирует процесс передачи сигнала через метаботропные рецепторы), напротив, понижалась [149, 150]. Полученные в подобных исследованиях уникальные данные, скорее всего, уместно использовать при обосновании патогенетических механизмов не только синдрома психической зависимости, но и толерантности, физической зависимости.

При изучении патогенеза психической зависимости более корректными следует признать методы, в которых изменения различных компонентов систем вторичных и третичных мессенджеров оценивают на "зависимых" животных в условиях повторного воздействия психоактивным веществом. Кроме того, адекватными можно считать и методические подходы, при которых роль различных компонентов систем внутриклеточной трансдукции в развитии синдрома психической зависимости выясняют с помощью антисенсов, либо с использованием грызунов-мутантов.

Данные исследований состояния систем вторичных и третичных мессенджеров у "зависимых" животных после повторного введения ПАВ подтверждают, что в таких условиях наблюдается усиление реакций оцениваемых параметров в сравнении с контролем. Например, в голубом пятне крыс, "зависимых" от кокаина, повторная инъекция наркотика сопровождалась усилением экспрессии гена гуаниннуклеотидсвязывающего белка G_S4, тогда как у "чистых" животных наблюдалась противоположная реакция на кокаин. Сходные результаты показаны в экспериментах с морфином [151].

Усиление реакции "раннего" гена c-fos на повторное введение морфина обнаружено в стриатуме, прилежащем ядре, зрительном бугорке, в цингулярной, пириформной, фронтальной коре и в других структурах головного мозга крыс Вистар, подвергавшихся ранее длительной наркотизации (повторно опиат вводился в разные сроки с момента окончания хронической десятидневной интоксикации). Отмечалось резкое усиление экспрессии гена на протяжении нескольких недель после прекращения наркотизации, в то время как у интактных животных, впервые получивших наркотик, подобное явление отсутствовало [152, 153]. Сходные данные получены в экспериментах с героином. ПАВ вводили 3 дня в нарастающих дозах (10 мг/кг/сут → 40 мг/кг/сут). Через 2 недели следовала повторная инъекция препарата в значительно меньшей дозе – 1 мг/кг. У "зависимых" крыс, в отличие от контрольных животных, героин вызывал достоверное нарастание экспрессии гена c-fos в системе "хвостатое ядро - скорлупа" [154]. В этих же структурах крыс более выраженное в сравнении с контролем усиление ответов на повторное введение морфина доказано и в отношении "раннего" гена Jun-B (только в течение 1 недели с момента окончания хронической морфинизации) [155]. Приведенные материалы позволяют предположить наличие особого нейрохимического паттерна на уровне систем трансдукции в период ремиссии аддиктивной болезни. Подобное состояние можно охарактеризовать как неустойчивое, и рассматривать его в качестве одного из факторов, способствующих возобновлению потребления ПАВ "reinstatement" [21, 37].

Опыты по изучению аддиктивного потенциала ПАВ на грызунах, лишенных генов для белков систем внутриклеточной трансдукции, подтвердили роль ряда регуляторных компонентов в становлении синдрома психической зависимости. Как упоминалось выше, на мышах, дефектных по "раннему" гену CREB, не удавалось продемонстрировать наркогенный потенциал морфина [50]. Подавление экспрессии этого гена, напротив, усиливало подкрепляющую активность кокаина [54]. Регуляторные белки "раннего" гена fos-B, по-видимому, участвуют в торможении формирования синдрома психической зависимости от кокаина, так как у мышей-мутантов без указанного гена наркогенный потенциал психостимулятора возрастал (оценивался по реакции предпочтения места при дозе кокаина 10 мг/кг). Предположено, что усиление экспрессии гена fos-B в стриатуме при хронической интоксикации кокаином можно рассматривать как нейрохимический эквивалент компенсаторных реакций, способствующих торможению подкрепляющих эффектов наркотика [55].

Некоторые представления о вовлечении компонентов систем вторичных и третичных мессенджеров в формирование синдрома психической зависимости от ПАВ подтверждаются данными опытов с использованием соответствующих антисенсов. К примеру, развитие реакции предпочтения места под влиянием морфина у крыс не наблюдалось после предварительно билатеральной инъекции антисенса к мРНК для регуляторного белка Fos в прилежащее ядро [156].

Экспериментам с применением антисенсов в методическом плане близки опыты с ингибиторами определенных компонентов систем внутриклеточной трансдукции. Так, о роли Са²⁺/кальмодулинзависимой протеинкиназы II в формировании синдрома психической зависимости свидетельствуют данные работ [157, 158], в которых использован специфический ингибитор названного фермента KN-62. Локальное введение KN-62 в гиппокамп или миндалину крыс сопровождалось понижением наркогенной активности морфина (оценивалась по условной реакции предпочтения места). Высказано мнение, что блокаторы упомянутой протеинкиназы могут представлять определенный интерес в плане совершенствования методов фармакологической поддержки ремиссии при алкоголизме и наркоманиях. Значение кальция в патогенезе синдрома психической зависимости от этанола подтверждается и успешным применением блокаторов кальциевых каналов нимодипина и нифедипина для подавления влечения к алкоголю у лиц, страдающих алкоголизмом [159].

По аналогии с генами белков пре- и постсинаптических рецепторов, ферментов метаболизма нейротрансмиттеров можно предположить, что существует связь между структурными особенностями генов системы внутриклеточной трансдукции и вероятностью развития аддиктивной патологии. Среди кандидатов называют гены для фосфодиэстеразы 1В, протеинкиназы С, "раннего" гена fos-B [23].

Синдром психической зависимости от психоактивных веществ является важнейшим элементом большого наркоманического синдрома. Углубление представлений о нейробиологических и нейрохимических основах синдрома психической зависимости логично дополняет и обогащает знания о патогенезе наркоманий и алкоголизма. Расширение теоретических представлений об аддиктивной патологии может рассматриваться как необходимое начальное звено практического использования накапливающихся сведений. Например, в настоящее время появляется возможность проводить корреляции между вероятностью формирования аддиктивного заболевания у конкретного организма и его нейрохимическим паттерном. Под последним следует понимать совокупность данных о процессах синтеза, накопления и экзоцитоза нейротрансмиттеров, о свойствах пре- и постсинаптических рецепторов, о системах внутриклеточной трансдукции сигнала, об экспрессии "ранних" и "поздних" генов, об особенностях структуры различных генов. Составление подобных корреляций может облегчить прогнозирование аддиктивной патологии у конкретного индивида и служить обоснованием для разработки профилактических мероприятий.

Обобщение накопленных сведений о нейрохимии и нейробиологии синдрома психической зависимости от ПАВ позволило определить направления фармакологической коррекции психического состояния пациентов в ремиссии, обозначить группы лекарственных препаратов, подавляющих влечение к психоактивным веществам. Наибольший интерес в этом плане представляют:

1. Модуляторы катехоламинергических и серотонинергических нейромедиаторных систем (антидепрессанты, нейролептики, ДА-агонист бромокриптин) [160-163].
2. Модуляторы систем нейропередачи с участием возбуждающих аминокислот. Привлекают внимание антагонисты глутаматных рецепторов фенциклидин, кетамин, дизоцилпин, мемантин и др., однако большинству из них присуща психотомиметическая и аддиктивная активность [56, 79]. Фармакологическая активность акампросата и мемантина, используемых для поддержания ремиссии, соответственно, у зависимых от алкоголя или героина пациентов [164-166] в значительной степени базируется на их способности взаимодействовать с N-метил-D-аспартатными рецепторами. Определенные надежды связывают с неконкурентными антагонистами канала NMDA-рецепторов и антагонистами для мест связывания глицина в области NMDA-рецепторов [76].
3. Модуляторы ГАМК-ергических нейромедиаторных систем (бензодиазепины, баклофен, фенибут) [161-163]. Используются в основном на раннем этапе поддержания ремиссии у наркологических больных.
4. Модуляторы опиоидергических нейромедиаторных систем. Агонисты опиоидных рецепторов метадон, бупренорфин, левометадил ацетат и др. используются в противорецидивной (заместительной) терапии при опиатной наркомании [167, 168], а антагонист налтрексон нашел применение для поддержании ремиссии у больных алкоголизмом и опиатной наркоманией [169, 170].
5. Модуляторы нейротрансмиссии с участием неопиоидных нейропептидов. Перспективными представляются фармакологические препараты, влияющие на функциональное состояние систем ноцицептина, кортикотропин-рилизинг фактора, вещества Р, окситоцина [111, 129-132].
6. Модуляторы систем вторичных и третичных мессенджеров. Практическое применение для угнетения влечения к ПАВ нашли блокаторы кальциевых каналов нимодипин и нифедипин [159]. Перспективны лекарственные средства, влияющие на активность NO-синтазы, Са²⁺/кальмодулинзависимой протеинкиназы II и других протеинкиназ [157, 158, 171-173].

1. Вальдман А.В., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М.: Медицина, 1988. 288 с.
2. Судаков С.К., Судаков К.В. // Наркология. 2003. № 1. С. 38-43.
3. Пятницкая И.Н. Наркомании: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1994. 544 с.
4. Шабалина В.В. Психология зависимого поведения: На примере поведения, связанного с употреблением наркотиков и других психоактивных веществ. СПб.: Изд-во С.-Петербург. ун-та, 2004. 336 с.
5. Звартау Э.Э. // Методология изучения наркотоксикоманий. Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Наркология, 1988. Т. 1. 168 с.
6. Camí J., Farré M. // New Engl. J. Med. 2003. V. 349. № 10. P. 975-986.
7. Энциклопедический словарь медицинских терминов / Под ред. Б.В.Петровского. М.: Советская энциклопедия, 1984. Т. 3. 512 с.
8. Судаков К.В. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2000. Т. 100. № 10. С. 7-17.
9. Словарь физиологических терминов / Под ред. О.Г.Газенко. М.: Наука, 1987. 447 с.
10. Личко А.Е., Битенский В.С. Подростковая наркология: Руководство. Л.: Медицина, 1991. 304 с.
11. Судаков К.В. // Вестник РАМН. 2001. № 4. С. 3-12.
12. Судаков С.К. // Вестник РАМН. 1997. № 12. С. 52-56.
13. Ухтомский А.А. Доминанта. М.-Л.: Наука, 1966. 273 с.
14. Шабанов П.Д., Ноздрачев А.Д., Лебедев А.А., Лебедев В.А. // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 2000. Т. 86. № 8. С. 935-945.
15. Koob G.F., Bloom F.E. // Science. 1988. V. 242. № 4879. P. 715-723.
16. Koob G.F., Le Moal M. // Neuropsychopharmacology. 2001. V. 24. № 2. P. 97-129.
17. Bozarth M.A., Wise R.A. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 1983. V. 7. № 4-6. P. 569-575.
18. Wise R.A., Bozarth M.A. // Psychiatr. Med. 1985. V. 3. № 4. P. 445-460.
19. Robinson T.E., Berridge K.C. // Annu. Rev. Psychol. 2003. V. 54. P. 25-53.
20. Van Ree J.M., Gerrits M.A.F.M., Vanderschuren L.J.M.J. // Pharmacol. Rev. 1999. V. 51. № 2. P. 341-396.
21. White F.J. // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 9. P. 3303 - 3305.
22. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986. 286 с.
23. Agatsuma S., Hiroi N. // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2004. V. 24. № 3. P. 137-145 [Article in Japanese].
24. Beitner-Johnson D., Guitart X., Nestler E.J. // Brain Res. 1991. V. 561. № 1. P. 147-150.
25. Guitart X., Beitner-Johnson D., Marby D.W. et al. // Synapse. 1992. V. 12. № 3. P. 242-253.
26. Анохина И.П., Веретинская А.Г., Векшина Н.Л. // Вопросы наркологии. 2003. № 6. С. 62-68.
27. Анохина И.П., Иванец Н.Н., Шамакина И.Ю. и др. // Наркология. 2004. № 6. С. 71-77.
28. Лекции по наркологии / Под ред. Н.Н.Иванца. М.: Нолидж, 2000. 448 с.
29. Bardo M.T. // Crit. Rev. Neurobiol. 1998. V. 12. № 1-2. P. 37-67.
30. De Vries T.J., Shippenberg T.S. // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 9. P. 3321-3325.
31. Rocha B.A., Scearce-Levie K., Lucas J.J. et al. // Nature. 1998. V. 393. № 6681. P. 175-178.
32. Acquas E., Di Chiara G. // J. Neurochem. 1992. V. 58. № 5. P. 1620-1625.
33. Fuentealba J.A., Forray M.I., Gysling K. // J. Neurochem. 2000. V. 75. № 2. P. 741-748.
34. Moises H.C., Smith C.B. // Brain Res. 1987. V. 400. № 1. P. 110-126.
35. Tjon G.H., De Vries T.J., Ronken E. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1994. V. 252. № 2. P. 205-212.
36. Turchan J., Lason W., Budziszewska B., Przewlocka B. // Neuropeptides. 1997. V. 31. № 1. P. 24-28.
37. Shalev U., Grimm J.W., Shaham Y. // Pharmacol. Rev. 2002. V. 54. № 1. P. 1-42.
38. Salamone J.D., Correa M. // Behav. Brain Res. 2002. V. 137. № 1-2. P. 3-25.
39. Bosse A., Kuschinsky K. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1976. V. 294. № 1. P. 17-22.
40. Diana M., Muntoni A.L., Pistis M. et al. // Eur. J. Neurosci. 1999. V. 11. № 3. P. 1037-1041.
41. Diana M., Pistis M., Muntoni A., Gessa G. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. V. 272. № 2. P. 781-785.
42. Honkanen A., Piepponen T.P., Ahtee L. // Neurosci. Lett. 1994. V. 180. № 2. P. 119-122.
43. Lee J.M., DeLeon-Jones F., Fields J.Z., Ritzmann R.F. // Alcohol. Drug. Res. 1987. V. 7. № 1. P. 1-10.
44. Martin J.R., Takemori A.E. // Eur. J. Pharmacol. 1986. V. 121. № 2. P. 221-229.
45. Casas M., Guardia J., Prat G., Trujols J. // Addiction. 1995. V. 90. № 6. P. 831-835.
46. Stinus L., Nadaud D., Deminiere J.M. et al. // Biol. Psychiatry. 1989. V. 26. № 4. P. 363-371.
47. Козлов А.А., Рохлина М.Л., Чистякова Л.А., Огарь Д.В. // Наркология. 2004. № 8. С. 50-58.
48. Spielewoy C., Gonon F., Roubert C. et al. // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. № 5. P. 1827-1837.
49. Noda Y., Nabeshima T. // Nippon Yakurigaku Zasshi. 2002. V. 119. № 4. P. 213-217 [Article in Japanese].
50. Noda Y., Mamiya T., Nabeshima T. // Nippon Yakurigaku Zasshi. 2001. V. 117. № 1. P. 21-26 [Article in Japanese].
51. Nakajima S. // Neurosci. Biobehav. Rev. 1989. V. 13. № 2-3. P. 123-128.
52. Smith J.W., Fetsko L.A., Xu R., Wang Y. // Neuroscience. 2002. V. 113. № 4. P. 755-765.
53. Walters C.L., Blendy J.A. // J. Neurosci. 2001. V. 21. № 23. P. 9438-9444.
54. Carlezon W.A.Jr., Thome J., Olson V.G. et al. // Science. 1998. V. 282. № 5397. P. 2272-2275.
55. Hiroi N., Brown J.R., Haile C.N. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. US A. 1997. V. 94. № 19. P. 10397-10402.
56. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. СПб.: Невский диалект, 2000. 297 с.
57. Hummel M., Unterwald E.M. // J. Cell. Physiol. 2002. V. 191. № 1. P. 17-27.
58. Haile C.N., Hiroi N., Nestler E.J., Kosten T.A. // Synapse. 2001. V. 41. № 3. P. 179-190.
59. Nylander I., Vlaskovska M., Terenius L. // Brain Res. 1995. V. 683. № 1. P. 25-35.
60. Nabeshima A., Toki S., Saito T., Takahata N. // Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 1995. V. 15. № 4. P. 345-353 [Article in Japanese].
61. Werme M., Thoren P., Olson L., Brene S. // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. № 8. P. 2967-2974.
62. Werme M., Olson L., Brene S. // Mol. Brain Res. 2000. V. 76. № 1. P. 18-24.
63. Maldonado R., Rodríguez de Fonseca F. // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 9. P. 3326-3331.
64. Анохина И.П. // Лекции по наркологии / Под ред. Н.Н.Иванца. М.: Нолидж, 2000. С. 16-40.
65. Wang G.J., Volkow N.D., Fowler J.S. et al. // Neuropsychopharmacology. 1997. V. 16. № 2. P. 174-182.
66. Wong D.F., Maini A., Rousset O.G., Brasic J.R. // Alcohol. Res. Health. 2003. V. 27. № 2. P. 161-173.
67. Kotler M., Cohen H., Segman R. et al. // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. № 3. P. 251-254.
68. Li T., Xu K., Deng H. et al. // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. № 5. P. 413-416.
69. Li T., Liu X., Zhao J. et al. // Am. J. Med. Genet. 2002. V. 114. № 3. P. 329-335.
70. Gelernter J., Kranzler H., Lacobelle J. // Genomics. 1998. V. 52. № 3. P. 289-297.
71. Schuckit M.A., Mazzanti C., Smith T.L. et al. // Biol. Psychiatry. 1999. V. 45. № 5. P. 647-651.
72. Раевский К.С., Георгиев В.П. Медиаторные аминокислоты: нейрофармакологические и нейрохимические аспекты. М.: Медицина, 1986. 240 с.
73. Leshner A.I., Koob G.F. // Proc. Assoc. Am. Physicians. 1999. V. 111. № 2. P. 99-108.
74. McBride W.J., Murphy J.M., Ikemoto S. // Behav. Brain Res. 1999. V. 101. № 2. P. 129-152.
75. Bespalov A.Y., Balster R.L., Beardsley P.M. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. V. 290. № 1. P. 20-27.
76. Popik P., Mamczarz J., Fraczek M. et al. // Neuropharmacology. 1998. V. 37. № 8. P. 1033-1042.
77. Hodge C.W., Cox A.A., Bratt A.M. // Psychopharmacology (Berl). 2001. V. 154. № 1. P. 13-22.
78. Watanabe T., Nakagawa T., Yamamoto R. et al. // Jpn. J. Pharmacol. 2002. V. 88. № 4. P. 399-406.
79. Rasmussen K. // Neuropsychopharmacology. 1995. V. 13. № 4. P. 295-300.
80. Belozertseva I.V., Danysz W., Bespalov A.Y. // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000. V. 361. № 3. P. 279-282.
81. Zarrindast M.R., Mousa-Ahmadi E. // Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 381. № 2-3. P. 129-133.
82. Petrie J., Sapp D.W., Tyndale R.F. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2001. V. 25. № 6. P. 819-828.
83. Cummins J.T., Sack M., von Hungen K. // Life Sci. 1990. V. 47. № 10. P. 877-882.
84. Kang M., Spigelman I., Sapp D.W., Olsen R.W. // Brain Res. 1996. V. 709. № 2. P. 221-228.
85. Cadete-Leite A., Brandao F., Andrade J.P. et al. // Alcohol Alcohol. 1997. V. 32. № 4. P. 471-484.
86. Martin G., Ahmed S.H., Blank T. et al. // J. Neurosci. 1999. V. 19. № 20. P. 9081-9089.
87. Eravci M., Schulz O., Grospietsch T. et al. // Br. J. Pharmacol. 2000. V. 131. № 3. P. 423-432.
88. Tremwel M.F., Hunter B.E. // Synapse. 1994. V. 17. № 2. P. 141-148.
89. Congeddu E., Saba L., Porcella A. et al. // Mol. Brain Res. 2003. V. 110. № 2. P. 289-297.
90. Loh E.W., Ball D. // Neurochem. Int. 2000. V. 37. № 5-6. P. 413-423.
91. Saba L., Porcella A., Congeddu E. et al. // Mol. Brain Res. 2001. V. 87. № 2. P. 263-270.
92. Chen F., Rezvani A., Jarrott B., Lawrence A.J. // Neurochem. Int. 1998. V. 32. № 2. P. 143-151.
93. Sanna A., Congeddu E., Saba L. et al. // Brain Res. 2004. V. 998. № 2. P. 148-154.
94. Malatynska E., Dyr W., Krzascik P., Kostowski W. // Alcohol Alcohol. 2001. V. 36. № 4. P. 309-313.
95. Буров Ю.В., Жуков В.Н. // Теоретические основы поиска средств для лечения алкоголизма. Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Токсикология / Под ред. А.В.Вальдмана. 1988. Т. 13. С. 57-92.
96. Островский Ю.М., Садовник М.И. // Теоретические основы поиска средств для лечения алкоголизма. Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Токсикология / Под ред. А.В.Вальдмана. 1988. Т. 13. С. 93-150.
97. Mitchem L.D., Kruschel C.K., Dallman E. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. V. 62. № 1. P. 97-102.
98. June H.L., Grey C., Warren-Reese C. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. V. 22. № 9. P. 2174-2185.
99. Piepponen T.P., Kivastik T., Katajamaki J. et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. V. 58. № 1. P. 275-279.
100. Matthes H.W., Maldonado R., Simonin F. et al. // Nature. 1996. V. 383. № 6603. P. 819-823.
101. Berrendero F., Kieffer B.L., Maldonado R. // J. Neurosci. 2002. V. 22. № 24. P. 10935-10940.
102. Bohn L. M., Gainetdinov R. R., Sotnikova T. D. et al. // J. Neurosci. 2003. V. 23. № 32. P. 10265 - 10273.
103. Suzuki T., Ikeda H., Tsuji M. et al. // Life Sci. 1997. V. 61. № 11. P. PL 165-170.
104. Nylander I., Vlaskovska M., Terenius L. // Brain Res. 1995. V. 683. № 1. P. 25-35.
105. Bond C., LaForge K.S., Tian M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 1998. V. 95. № 16. P. 9608-9613.
106. Shi J., Hui L., Xu Y. et al. // Hum. Mutat. 2002. V. 19. № 4. P. 459-460.
107. Franke P., Nothen M.M., Wang T. et al. // Am. J. Med. Genet. 1999. V. 88. № 5. P. 462-464.
108. Mayer P., Rochlitz H., Rauch E. et al. // Neuroreport. 1997. V. 8. № 11. P. 2547-2550.
109. Ide S., Kobayashi H., Tanaka K. et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. V. 1025. P. 316–324.
110. Mas-Nieto M., Pommier B., Tzavara E.T. et al. // Br. J. Pharmacol. 2001. V. 132. № 8. P. 1809-1816.
111. Sarnyai Z., Shaham Y., Heinrichs S.C. // Pharmacol. Rev. 2001. V. 53. № 2. P. 209-244.
112. Basile A.S., Fedorova I., Zapata A. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2002. V. 99. № 17. P. 11452-11457.
113. Navarro M., Carrera M.R., Fratta W. et al. // J. Neurosci. 2001. V. 21. № 14. P. 5344-5350.
114. Pontieri F.E., Monnazzi P., Scontrini A. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2001. V. 421. № 3. P. R1-3.
115. Vigano D., Grazia Cascio M., Rubino T. et al. // Neuropsychopharmacology. 2003. V. 28. № 6. P. 1160-1167.
116. Castane A., Valjent E., Ledent C. et al. // Neuropharmacology. 2002. V. 43. № 5. P. 857-867.
117. Cossu G., Ledent C., Fattore L. et al. // Behav. Brain Res. 2001. V. 118. № 1. P. 61-65.
118. Martin M., Ledent C., Parmentier M. et al. // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. № 11. P. 4038-4046.
119. Naassila M., Pierrefiche O., Ledent C., Daoust M. // Neuropharmacology. 2004. V. 46. № 2. P. 243-253.
120. Rice O.V., Gordon N., Gifford A.N. // Brain Res. 2002. V. 945. № 1. P. 135-138.
121. Reibaud M., Obinu M.C., Ledent C. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 379. № 1. P. R1-2.
122. Bohme G.A., Laville M., Ledent C. et al. // Neuroscience. 2000. V. 95. № 1. P. 5-7.
123. Kunos G., Batkai S. // Neurochem. Res. 2001. V. 26. № 8-9. P. 1015-1021.
124. Comings D.E., Muhleman D., Gade R. et al. // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. № 2. P. 161-168.
125. Heller D., Schneider U., Seifert J. et al. // Addict. Biol. 2001. V. 6. № 2. P. 183-187.
126. Zhang P.W., Ishiguro H., Ohtsuki T. et al. // Mol. Psychiatry. 2004. V. 9. № 10. P. 916-931.
127. Koob G.F. // Eur. Neuropsychopharmacol. 2003. V. 13. № 6. P. 442-452.
128. Koob G.F., Weiss F. // Recent Dev. Alcohol. 1992. V. 10. P. 201-233.
129. Weiss F., Ciccocioppo R., Parsons L.H. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. V. 937. P. 1-26.
130. Sarnyai Z., Kovacs G.L. // Psychoneuroendocrinology. 1994. V. 19. № 1. P. 85-117.
131. Meunier J.C. // Therapie. 2001. V. 56. № 3. P. 227-234 [Article in French].
132. Murtra P., Sheasby A.M., Hunt S.P., De Felipo C. // Nature. 2000. V. 405. № 6783. P. 180-183.
133. De Jong I. E.M., De Kloet E. R. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2004. V. 1018. № 1. P. 192 - 198.
134. Hamdy M.M., Mamiya T., Noda Y. et al. // Behav. Brain Res. 2001. V. 118. № 1. P. 85-93.
135. Kaewsuk S., Hutamekalin P., Ketterman A.J. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2001. V. 411. № 1-2. P. 11-16.
136. Machelska H., Ziolkowska B., Mika J. et al. // Neuroreport. 1997. V. 8. № 12. P. 2743-2747.
137. Przewlocka B., Lason W., Przewlocki R. // Neuroscience. 1994. V. 63. № 4. P. 1111-1116.
138. Kumar S., Bhargava H.N. // Gen. Pharmacol. 1997. V. 29. № 2. P. 223-227.
139. Ikemoto M., Osugi T., Wang X.B. et al. // Neuroreport. 1995. V. 6. № 2. P. 262-264.
140. Osugi T., Ikemoto M., Tanaka H. et al. // Mol. Brain Res. 1994. V. 21. № 3-4. P. 256-262.
141. Lou L., Zhou T., Wang P., Pei G. // Mol. Pharmacol. 1999. V. 55. № 3. P. 557-563.
142. Garcia M.M., Gilster J., Harlan R.E. // Brain Res. 1996. V. 734. № 1-2. P. 123-134.
143. Erdtmann-Vourliotis M., Mayer P., Riechert U., Hollt V. // Mol. Brain Res. 1999. V. 71. № 2. P. 313-324.
144. Shichinohe S., Ozawa H., Saito T. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. V. 22. № 3. Suppl. P. 84S-87S.
145. Escriba P.V., Sastre M., Garcia-Sevilla J.A. // Arch. Gen. Psychiatry. 1994. V. 51. № 6. P. 494-501.
146. Garcia-Sevilla J.A., Ventayol P., Busquets X. et al. // Neurosci. Lett. 1997. V. 226. № 1. P. 29-32.
147. Hashimoto E., Frolich L., Ozawa H. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1996. V. 20. № 9. Suppl. P. 301A-304A.
148. Busquets X., Escriba P.V., Sastre M., Garcia-Sevilla J.A. // J. Neurochem. 1995. V. 64. № 1. P. 247-252.
149. Ferrer-Alcon M., La Harpe R., Garcia-Sevilla J.A. // Mol. Brain Res. 2004. V. 121. № 1-2. P. 114-122.
150. Ozaita A., Escriba P.V., Ventayol P. et al. // J. Neurochem. 1998. V. 70. № 3. P. 1249-1257.
151. Bishop G., Cullinan W., Curran E., Gutstein H. // Neurobiol. Dis. 2002. V. 10. № 3. P. 334.
152. Erdtmann-Vourliotis M., Mayer P., Linke R. et al. // Mol. Brain Res. 1999. V. 72. № 1. P. 1-16.
153. Erdtmann-Vourliotis M., Mayer P., Riechert U. et al. // Mol. Brain Res. 1998. V. 61. № 1-2. P. 51-61.
154. Pontieri F.E., Calo L., Di Grezia R. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1997. V. 335. № 2-3. P. 133-137.
155. Frankel P.S., Harlan R.E., Garcia M.M. // Brain Res. 1999. V. 835. № 2. P. 204-212.
156. Tolliver B.K., Sganga M.W., Sharp F.R. // Eur. J. Neurosci. 2000. V. 12. № 9. P. 3399-3406.
157. Lu L., Zeng S., Liu D., Ceng X. // Neurosci. Lett. 2000. V. 291. № 3. P. 191-195.
158. Fan G.H., Wang L.Z., Qiu H.C. et al. // Mol. Pharmacol. 1999. V. 56. № 1. P. 39-45.
159. Крупицкий Е.М., Бураков А.М., Припутина Л.С. и др. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2004. Т. 104. № 7. С. 50-53.
160. Антидепрессанты в терапии патологического влечения к психотропным веществам / Под ред. Н.Н.Иванца. М.: Политэк-Ф, 2000. 80 с.
161. Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация / Под ред. А.Я.Гриненко. СПб.: Лань, 2000. 368 с.
162. Иванец Н.Н., Винникова М.А. Героиновая наркомания (постабстинентное состояние: клиника и лечение). М.: Медпрактика, 2000. 122 с.
163. Воронин К.Э. // Лекции по наркологии / Под ред. Н.Н.Иванца. М.: Нолидж, 2000. С. 250-270.
164. Wilde M.I., Wagstaff A.J. // Drugs. 1997. V. 53. № 6. P. 1038-1053.
165. Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э., Масалов Д.В. и др. // Психиатрия консультирования и взаимодействия / Под ред. Н.П.Ванчаковой. СПб., 2003. С. 54-55.
166. Vetulani J. // Pol. J. Pharmacol. 2001. V. 53. № 5. P. 415-434.
167. Хёрш Д., Пейли Д., Реннер Д.А., младший. // Под ред. Л.С.Фридмана, Н.С.Флеминга, Д.Х.Робертса, С.Е.Хаймана. М.-СПб.: Бином, Невский диалект, 1998. С. 187-199.
168. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2000. Т. 100. № 5. С. 66-70.
169. O'Malley S.S., Froehlich J.C. // Recent Dev. Alcohol. 2003. V. 16. P. 217-245.
170. Olsen L., Christophersen A.S., Frogopsahl G. et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. 2004. V. 58. № 2. P. 219-222.
171. Collins S.L., Kantak K.M. // Psychopharmacology (Berl). 2002. V. 159. № 4. P. 361-369.
172. Lallemand F., De Witte P. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1997. V. 58. № 3. P. 753-761.
173. Self D.W., Genova L.M., Hope B.T. et al. // J. Neurosci. 1998. V. 18. № 5. P. 1848-1859.